Что такое доцетаксел? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (первое одобрение: 14 мая 1996 года)
• Торговое название, производитель и поставки в Турцию: Оригинальное торговое название — Taxotere (Sanofi-Aventis); также Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• Действующее вещество: Доцетаксел
• Способ применения: Внутривенно
• Класс: Таксан, антимикротрубочковый препарат
• Категория: Химиотерапевтический препарат
• Одобренные виды рака: Одобрен FDA и применяется при различных опухолях, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак простаты, желудка, головы и шеи.

Что такое доцетаксел?

Доцетаксел — полусинтетический химиопрепарат, получаемый из хвои тиса.

Как действует препарат?

• Он прочно связывается с микротрубочками — важной частью клеточного скелета — и стабилизирует их. Это мешает необходимой динамической перестройке микротрубочек и останавливает деление клеток.
• Доцетаксел действует в фазе деления клеточного цикла, называемой "митоз". Останавливая размножение клеток путём деления, он препятствует росту раковых клеток.

История одобрений FDA — Управления по контролю за продуктами и лекарствами США

• 19 мая 1996 года: доцетаксел (Taxotere) одобрен FDA при распространённом или метастатическом раке молочной железы в качестве монотерапии у пациентов, ранее получавших лечение на основе антрациклинов.
• 19 июня 2004 года: FDA одобрило Taxotere в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в первой линии метастатического рака молочной железы.
• 22 октября 2004 года: FDA одобрило Taxotere при распространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого без ответа на платиновую химиотерапию. В этой ситуации его можно было применять отдельно или с препаратами платины.
• 19 мая 2004 года: FDA одобрило Taxotere в комбинации с преднизоном при метастатическом раке простаты, независимом от гормонов, то есть устойчивом к подавлению андрогенов.
• 17 октября 2006 года: FDA одобрило Taxotere вместе с цисплатином и 5-фторурацилом (5-FU) при местнораспространённом раке головы и шеи.
• 28 декабря 2015 года: Teikoku Pharma USA, Inc. получила одобрение FDA на не содержащую спирта инъекционную форму доцетаксела.

Регистрация в Турции

Терапевтические показания

Рак молочной железы:

• Доцетаксел показан в качестве адъювантной терапии одновременно или последовательно с антрациклином и циклофосфамидом при операбельном раке молочной железы с поражением лимфоузлов, а также без их поражения при размере опухоли 2 cm и более. По международно признанным критериям раннего рака молочной железы адъювантное лечение операбельного рака без поражения узлов ограничено пациентами, которым подходит химиотерапия.
• В комбинации с трастузумабом доцетаксел применяется после операции у пациентов высокого риска без метастазов в подмышечные лимфоузлы, с HER-2(+) или 3 (+) по иммуногистохимии либо HER-2(+) по FISH/CISH.
• Доцетаксел с доксорубицином показан в первой линии местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксическую терапию.
• Доцетаксел показан при местнораспространённом или метастатическом раке молочной железы после неудачи химиотерапии, которая должна была включать антрациклин или алкилирующий препарат.
• Доцетаксел с трастузумабом показан при метастатическом раке молочной железы с выраженной позитивностью HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: рецептор эпидермального фактора роста человека 2), то есть 3-положительным статусом или положительным результатом FISH, если химиотерапия метастатического заболевания ранее не проводилась.
• Комбинация доцетаксела с капецитабином показана при местнораспространённом или метастатическом раке молочной железы после неудачи предыдущей химиотерапии, которая должна была включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак лёгкого:

• Доцетаксел с цисплатином показан при нерезектабельном, местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого, если химиотерапия по поводу этого заболевания ранее не проводилась.
• Доцетаксел показан при местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого после неудачи химиотерапии у пациентов без ответа на платиновое лечение.

Рак яичников:

• Доцетаксел с препаратами платины применяется в первой линии эпителиального рака яичников.
• Доцетаксел показан при платиночувствительном или платинорефрактерном рецидивирующем раке яичников.

Рак головы и шеи:

• Доцетаксел показан при местнораспространённом, рецидивирующем и метастатическом раке головы и шеи.

Рак простаты:

• Доцетаксел в сочетании с преднизоном или преднизолоном показан при гормонорефрактерном метастатическом раке простаты.

Аденокарцинома желудка:

• Доцетаксел с цисплатином и 5-фторурацилом показан при метастатической аденокарциноме желудка, включая метастатическую аденокарциному гастроэзофагеального перехода, если химиотерапия метастатического заболевания ранее не проводилась.

Возмещается ли стоимость доцетаксела?

В Турции он включён в перечень препаратов, для которых при диагнозе рака не требуется соблюдение условия по показанию. Возмещение SGK распространяется на все онкологические диагнозы.

Механизм устойчивости

• Изменения тубулина: изменение структуры тубулина в раковых клетках затрудняет эффективное связывание доцетаксела. Это ослабляет действие препарата и приводит к устойчивости.
• Фенотип множественной лекарственной устойчивости (MDR-1): в раковых клетках повышается содержание белка P170, ускоряющего выведение препарата из клетки. Накопление доцетаксела внутри снижается, как и его эффективность. Этот механизм может создавать устойчивость не только к доцетакселу, но и к алкалоидам барвинка, антрациклинам и другим таксанам.

Всасывание

Доцетаксел вводят только внутривенно (IV); пероральной биодоступности у него нет.

Распределение

Широко распределяется в тканях и связывается с плазменными и клеточными белками более чем на 90%.

Метаболизм

Доцетаксел преимущественно метаболизируется печёночной ферментной системой P450 и выводится с калом. Около 75% препарата выводится с калом, менее 10% удаляется в неизменённом виде, как исходное соединение, остальное — после превращения в метаболиты. Почечное выведение невелико и составляет менее 10% общего клиренса. Выведение из плазмы соответствует трёхфазной модели; период полувыведения составляет около 11 часов.

Диапазон доз

1. Метастатический рак молочной железы:
• Внутривенно 60, 75 или 100 mg/m² каждые 3 недели либо
• 35-40 mg/m² раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом на 1 неделю.
2. Рак молочной железы:
• Для адъювантного лечения вместе с доксорубицином и циклофосфамидом — внутривенно 75 mg/m² каждые 3 недели.
3. Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ):
• Внутривенно 75 mg/m² каждые 3 недели либо
• 35-40 mg/m² раз в неделю в течение 3 недель, затем перерыв на 1 неделю после платиновой химиотерапии.
4. Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ):
• Для ранее не получавших химиотерапию пациентов — 75 mg/m² каждые 3 недели в комбинации с цисплатином.
5. Метастатический рак простаты:
• Внутривенно 75 mg/m² каждые 3 недели вместе с преднизоном.
6. Распространённый рак желудка:
• Внутривенно 75 mg/m² каждые 3 недели вместе с цисплатином и 5-FU.
7. Рак головы и шеи:
• При местнораспространённом заболевании — внутривенно 75 mg/m² каждые 3 недели с цисплатином и 5-FU.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с лучевой терапией: доцетаксел повышает чувствительность к облучению. При сочетании с лучевой терапией раковые клетки становятся чувствительнее к радиации, что может повысить эффективность лечения.
• Взаимодействие с индукторами и ингибиторами CYP3A4: доцетаксел метаболизируется печёночной системой CYP3A4. Поэтому препараты, влияющие на CYP3A4, например циклоспорин, кетоконазол и эритромицин, могут изменять его действие в организме и токсичность. Они способны замедлять или ускорять метаболизм доцетаксела, влияя как на эффективность лечения, так и на риск побочных эффектов в сторону повышения.

Ситуации, требующие внимания

• При нарушении функции печени доцетаксел следует применять осторожно. У таких пациентов выше риск токсичности и смерти, связанных с лечением.
• Во время лечения рекомендуется периодически выполнять общий анализ крови. В частности, доцетаксел нельзя вводить при числе нейтрофилов ниже 1500 клеток/mm³.
• Чтобы уменьшить тяжесть задержки жидкости и реакций гиперчувствительности, рекомендуется дексаметазон внутрь, например Kordexa, по 8 mg дважды в день в течение 3 дней, начиная за день до лечения.
• Из-за вспомогательного вещества полисорбата 80 доцетаксел может вызывать аллергию и гиперчувствительность, обычно при первом или втором введении. Поэтому перед лечением рядом с пациентом должны находиться экстренное оборудование и препараты: мешок Амбу, аппарат ЭКГ, жидкости, средства для повышения давления и другие.
• Доцетаксел противопоказан при известной гиперчувствительности к нему или полисорбату 80.
• Для инфузий следует применять только стеклянные или полипропиленовые флаконы либо полипропиленовые или полиолефиновые пакеты. Препарат вводят через системы с полиэтиленовым покрытием.
• Необходимо ежедневно контролировать массу тела, баланс поступившей и выведенной жидкости и признаки периферических отёков.
• Доцетаксел относится к категории риска при беременности D и может повреждать плод. Применение у кормящих матерей также не рекомендуется.

Побочные эффекты

1. Угнетение костного мозга: возможны нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Особенно часто возникает нейтропения — снижение белых клеток крови, — способная повысить риск инфекции. Этот эффект зависит от дозы и обычно проходит после лечения.
2. Реакции гиперчувствительности: аллергия или гиперчувствительность могут проявляться покраснением, сыпью, зудом, снижением давления, одышкой и бронхоспазмом — сужением дыхательных путей. Обычно реакции возникают при первой или второй дозе; предварительное введение стероидов может их уменьшить.
3. Задержка жидкости: возможны прибавка массы тела, отёки ног или других частей тела, жидкость в плевральной полости — плевральный выпот — или в брюшной полости — асцит. Тяжесть может нарастать с увеличением суммарной дозы.
4. Проблемы кожи и ногтей: возможны сыпь на кистях и предплечьях, сухость, зуд и коричневое окрашивание ногтей. Такие эффекты отмечаются примерно у 50% пациентов и обычно начинаются через неделю после начала лечения.
5. Выпадение волос — алопеция: наблюдается у пациентов с частотой до 80%. Это распространённое, но временное явление; после лечения волосы отрастают вновь.
6. Воспаление слизистых и диарея: у 40% пациентов возможны воспаление слизистой рта — мукозит — и/или диарея. Также бывают лёгкие или умеренные тошнота и рвота, обычно кратковременные.
7. Периферическая нейропатия: повреждение нервов может вызывать покалывание, онемение или жжение в кистях и стопах. При доцетакселе это наблюдается реже, чем при паклитакселе.
8. Утомляемость и мышечные боли: общая утомляемость и слабость встречаются у 60-70% пациентов. Иногда возникают боли в суставах — артралгия — и мышцах — миалгия.
9. Повышение печёночных ферментов: возможно временное повышение показателей крови, связанных с функцией печени: трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина. Обычно после лечения они возвращаются к норме.
10. Флебит и припухлость в месте введения: в месте инъекции возможно воспаление вены — флебит — или припухлость.