Dosetaksel nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 14 may 1996)
• Qutu adı və istehsalçı, Türkiyədə paylanma: İlk orijinal molekulun qutu adı Taxotere (Sanofi-Aventis), Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• Təsiredici maddənin adı: Dosetaksel
• Tətbiq üsulu: Venadaxili
• Sinfi: Taksan, mikrotubulə qarşı agent
• Kateqoriya: Kimyaterapiya dərmanı
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: FDA tərəfindən təsdiqlənib; süd vəzi, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər, prostat, mədə və baş-boyun xərçəngi daxil olmaqla müxtəlif xərçəng növlərində istifadə olunur.

Dosetaksel nədir?

Dosetaksel qaraçöhrə ağacının iynəyarpaqlarından əldə edilən yarımsintetik kimyaterapiya dərmanıdır.

Təsir mexanizmi necədir?

• Bu dərman hüceyrə skeletinin mühüm hissəsi olan mikrotubullara güclü bağlanaraq onları sabitləşdirir. Bu bağlanma mikrotubulların normalda olduğu kimi çevik hərəkət etməsinə mane olur və hüceyrə bölünməsini dayandırır.
• Dosetaksel hüceyrə dövrünün bölünmə mərhələsi olan "mitoz" fazasında təsirlidir. Yəni hüceyrələrin bölünərək çoxalmasını dayandırmaqla xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə mane olur.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin) təsdiq tarixçəsi

• 19 may 1996: Dosetaksel (Taxotere) irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi üçün FDA təsdiqi aldı. Bu təsdiq əvvəllər antrasiklin əsaslı müalicə almış xəstələrdə tək agent kimi istifadə üçün verildi.
• 19 iyun 2004: FDA Taxoterenin metastatik süd vəzi xərçəngi olan xəstələrdə birinci xətt müalicədə doksorubisin və siklofosfamidlə kombinasiyada istifadəsini təsdiqlədi.
• 22 oktyabr 2004: FDA Taxoterenin irəliləmiş və ya metastatik, platin əsaslı kimyaterapiyaya cavab verməyən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində istifadəsini təsdiqlədi. Bu halda Taxotere tək və ya platin əsaslı agentlərlə birlikdə istifadə oluna bilirdi.
• 19 may 2004: FDA Taxoterenin metastatik prostat xərçənginin müalicəsində prednizonla kombinasiyada istifadəsini təsdiqlədi. Bu təsdiq hormondan asılı olmayan (androgenin basqılanmasına davamlı) xəstələr üçün idi.
• 17 oktyabr 2006: Taxotere yerli irəliləmiş baş-boyun xərçənginin müalicəsində sisplatin və 5-fluorourasillə (5-FU) kombinasiyada FDA tərəfindən təsdiqləndi.
• 28 dekabr 2015: Teikoku Pharma USA, Inc. şirkəti spirtsiz Docetaxel inyeksiya formasının FDA təsdiqini aldı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Terapevtik göstərişlər

Süd vəzi xərçəngi;

• Dosetaksel antrasiklin və siklofosfamidlə eyni vaxtda kombinasiyada və ya ardıcıl şəkildə, əməliyyat oluna bilən limfa düyünü müsbət süd vəzi xərçəngi olan xəstələrin və şiş ölçüsü 2 cm və ya daha böyük olan, əməliyyat oluna bilən limfa düyünü mənfi süd vəzi xərçəngi xəstələrinin adjuvant müalicəsi üçün göstərişdir. Erkən süd vəzi xərçəngi üzrə beynəlxalq səviyyədə qəbul edilmiş meyarlara uyğun olaraq əməliyyat oluna bilən, limfa düyünü mənfi süd vəzi xərçəngi xəstələrində adjuvant müalicə kimyaterapiyaya uyğun xəstələrlə məhdudlaşır.
• Dosetaksel trastuzumabla kombinasiyada əməliyyat olunmuş, qoltuqaltı limfa düyünlərində metastaz olmayan, yüksək riskli sayılan, immunohistokimyəvi üsullarla HER-2(+) və ya 3 (+) olan, yaxud FISH/CISH üsulları ilə HER-2(+) müəyyən edilmiş xəstələrin müalicəsində istifadə olunur.
• Dosetaksel doksorubisinlə kombinasiyada əvvəllər sitotoksik müalicə almamış, yerli irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan xəstələrin birinci xətt müalicəsi üçün göstərişdir.
• Dosetaksel əvvəlki kimyaterapiyası uğursuz olmuş, yerli irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir. Əvvəlki kimyaterapiyanın tərkibində antrasiklin və ya alkilləşdirici agent olmalıdır.
• Dosetaksel trastuzumabla kombinasiyada əvvəllər metastatik xəstəlik üçün kimyaterapiya almamış, HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsanın Epidermal Böyümə Faktoru Reseptoru 2) yüksək müsbət olan (3 müsbət və ya FISH üsulu ilə müsbət) metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrinin müalicəsi üçün göstərişdir.
• Dosetaksel və kapesitabin kombinasiyası əvvəlki kimyaterapiyası uğursuz olmuş, yerli irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir. Əvvəlki müalicənin tərkibində antrasiklin olmalıdır.

Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi;

• Sisplatinlə kombinasiyada dosetaksel rezeksiya oluna bilməyən, yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan və bu xəstəlik üçün əvvəllər kimyaterapiya almamış xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.
• Dosetaksel əvvəlki kimyaterapiyası uğursuz olmuş, yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan, platin əsaslı müalicəyə cavab verməyən xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.

Yumurtalıq xərçəngi;

• Dosetaksel epitelial yumurtalıq xərçənginin birinci xətt müalicəsində platin qrupu ilə kombinasiyada istifadə olunur.
• Dosetaksel platinə həssas və ya platinə refrakter təkrarlayan yumurtalıq xərçənglərində göstərişdir.

Baş-boyun xərçəngi;

• Dosetaksel yerli irəliləmiş, təkrarlayan və metastatik baş-boyun xərçənglərinin müalicəsi üçün göstərişdir.

Prostat xərçəngi;

• Dosetaksel prednizon və ya prednizolonla kombinasiyada hormona refrakter metastatik prostat xərçəngi olan xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.

Mədə adenokarsinoması;

• Dosetaksel sisplatin və 5-fluorourasillə kombinasiyada metastatik qastroezofageal birləşmə adenokarsinoması da daxil olmaqla metastatik mədə adenokarsinoması olan, əvvəllər metastatik xəstəlik üçün kimyaterapiya almamış xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.

Dosetakselin ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyədə xərçəng diaqnozu üçün göstəriş şərti tələb olunmayan dərmanlar siyahısındadır; bütün xərçəng diaqnozlarında SGK tərəfindən ödənişi qarşılanır.

Müqavimət mexanizmi

• Tubulin dəyişiklikləri: Xərçəng hüceyrələrində tubulinin quruluşundakı dəyişikliklər dosetakselin tubulinə effektiv bağlanmasını çətinləşdirir. Bu dəyişiklik dərmanın xərçəng hüceyrələrində daha az təsirli olmasına və müqavimətin yaranmasına səbəb olur.
• Çoxsaylı dərmanlara müqavimət (MDR-1) fenotipi: Xərçəng hüceyrələrində P170 adlı zülal artır və bu, dərmanın hüceyrədən daha sürətlə xaric edilməsinə səbəb olur. Beləliklə, hüceyrə daxilində dosetakselin toplanması azalır və dərmanın effektivliyi zəifləyir. Bu müqavimət mexanizmi təkcə dosetakselə deyil, vinka alkaloidləri, antrasiklinlər və digər taksanlar kimi bəzi başqa dərmanlara da müqavimətin yaranmasına səbəb ola bilər.

Sorulma

Dosetaksel yalnız venadaxili (IV) yolla tətbiq olunur; ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi yoxdur.

Paylanma

Bədən toxumalarında geniş paylanır və plazma ilə hüceyrə zülallarına 90%-dən çox bağlanır.

Metabolizm

Dosetaksel qaraciyərdəki P450 ferment sistemi vasitəsilə böyük ölçüdə metabolizə olunur və nəcislə xaric edilir. Dərmanın təxminən 75%-i nəcislə xaric olunur, 10%-dən azı isə dəyişmədən (ilkin birləşmə kimi) orqanizmdən uzaqlaşdırılır. Qalan hissəsi metabolitlərə çevrilərək xaric edilir. Böyrəklərdən xaric olunma nisbəti olduqca aşağıdır və ümumi dərman klirensinin 10%-dən azını təşkil edir. Plazmadan xaric olunma prosesi üçmərhələli model üzrə gedir və dərmanın bədəndə yarımparçalanma müddəti təxminən 11 saatdır.

Doza aralığı

1. Metastatik süd vəzi xərçəngi:
• 60, 75 və ya 100 mg/m² dozada hər 3 həftədən bir venadaxili tətbiq olunur və ya
• 35-40 mg/m² dozada həftədə bir dəfə olmaqla 3 həftə tətbiq olunur, sonra 1 həftə fasilə verilir.
2. Süd vəzi xərçəngi:
• Doksorubisin və siklofosfamidlə birlikdə adjuvant müalicə üçün 75 mg/m² dozada hər 3 həftədən bir venadaxili tətbiq olunur.
3. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK):
• 75 mg/m² dozada hər 3 həftədən bir venadaxili tətbiq olunur və ya
• 35-40 mg/m² dozada həftədə bir dəfə olmaqla 3 həftə tətbiq olunur, sonra 1 həftə fasilə verilir (platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra).
4. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK):
• Əvvəllər kimyaterapiya almamış xəstələrə sisplatinlə kombinasiyada hər 3 həftədən bir 75 mg/m² dozada tətbiq olunur.
5. Metastatik prostat xərçəngi:
• Prednizonla birlikdə hər 3 həftədən bir 75 mg/m² dozada venadaxili tətbiq olunur.
6. İrəliləmiş mədə xərçəngi:
• Sisplatin və 5-FU ilə birlikdə hər 3 həftədən bir 75 mg/m² dozada venadaxili tətbiq olunur.
7. Baş-boyun xərçəngi:
• Yerli irəliləmiş xəstəlikdə sisplatin və 5-FU ilə birlikdə hər 3 həftədən bir 75 mg/m² dozada venadaxili tətbiq olunur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Radioterapiya ilə qarşılıqlı təsir: Dosetaksel radioterapiyaya həssaslığı artıran agent kimi təsir edir. Bu xüsusiyyət dosetakselin radioterapiya ilə birlikdə istifadəsində xərçəng hüceyrələrinin radiasiyaya daha həssas olmasına kömək edir və beləliklə müalicənin effektivliyini artıra bilər.
• CYP3A4 fermentinin induktorları və inhibitorları ilə qarşılıqlı təsir: Dosetaksel qaraciyərdəki CYP3A4 ferment sistemi vasitəsilə metabolizə olunur. Buna görə CYP3A4 fermentinə təsir edən dərmanlarla (məsələn, siklosporin, ketokonazol və eritromisinlə) birlikdə istifadə edildikdə dosetakselin orqanizmdə işlənməsi və toksik təsirləri dəyişə bilər. Belə dərmanlar dosetakselin metabolizmini yavaşlada və ya sürətləndirə bilər, bu isə həm müalicənin effektivliyini, həm də yan təsir riskini artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə dosetaksel ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Qaraciyər funksiyaları anormal olan xəstələrdə müalicəyə bağlı toksiklik və ölüm riski daha yüksəkdir.
• Dosetaksel müalicəsi alan xəstələrdə vaxtaşırı qanın ümumi analizinin (hemoqramın) aparılması tövsiyə olunur. Xüsusilə neytrofil sayı 1500 hüceyrə/mm³-dən aşağı olan xəstələrə dosetaksel tətbiq olunmamalıdır.
• Dosetaksel müalicəsinə bağlı maye tutulmasının və yüksək həssaslıq reaksiyalarının şiddətini azaltmaq üçün xəstələrə müalicədən bir gün əvvəl başlayaraq 3 gün ərzində gündə iki dəfə ağızdan 8 mg deksametazon (məsələn, Kordexa) verilməsi tövsiyə olunur.
• Dosetaksel dərmanın daşıyıcısı olan polisorbat 80 səbəbindən allergik və yüksək həssaslıq reaksiyalarına yol aça bilər. Bu reaksiyalar adətən ilk və ya ikinci müalicə zamanı yaranır. Buna görə müalicəyə başlamazdan əvvəl təcili yardım avadanlığı və dərmanları (Ambu kisəsi, EKQ cihazı, mayelər, qan təzyiqini artıran dərmanlar və s.) xəstənin yanında hazır saxlanmalıdır.
• Dosetakselə və ya polisorbat 80-ə qarşı məlum yüksək həssaslıq reaksiyası olan xəstələrdə dosetakselin istifadəsi əks-göstərişdir.
• Dosetaksel infuziyaları üçün yalnız şüşə, polipropilen flakonlar və ya polipropilen, yaxud poliolefin plastik torbalar istifadə olunmalıdır. Dərman polietilen örtüklü sistemlər vasitəsilə verilməlidir.
• Xəstələrin gündəlik çəkisi və maye balansı (qəbul edilən və xaric olunan maye) izlənməli, periferik ödem əlamətləri baxımından qiymətləndirilməlidir.
• Dosetaksel hamiləlik kateqoriyası D kimi təsnif edilib və hamiləlik zamanı dölə zərər verə bilər. Həmçinin əmizdirən analarda istifadəsi tövsiyə olunmur.

Yan təsirlər

1. Sümük iliyinin basqılanması: Neytropeniya, trombositopeniya və anemiya kimi hallar yarana bilər. Xüsusilə neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) geniş yayılıb və infeksiya riskini artıra bilər. Bu yan təsir dozadan asılıdır və adətən müalicədən sonra düzəlir.
2. Yüksək həssaslıq reaksiyaları: Dərman allergiyası və ya yüksək həssaslıq əlamətləri adətən dəridə qızartı, səpgi, qaşınma, aşağı qan təzyiqi, təngnəfəslik və bronxospazm (tənəffüs yollarının daralması) kimi yarana bilər. Bu reaksiyalar əsasən ilk və ya ikinci dozada müşahidə olunur və əvvəlcədən steroid dərmanlar verilməklə azaldıla bilər.
3. Maye tutulması: Xəstələrdə çəkinin artması, ayaqlarda və ya bədəndə şişkinlik (ödem), döş boşluğunda maye toplanması (plevral efüziya) və ya qarın boşluğunda maye toplanması (assit) kimi əlamətlərlə özünü göstərə bilər. Bu yan təsirin şiddəti qəbul olunan ümumi doza artdıqca arta bilər.
4. Dəri və dırnaq problemləri: Əllərdə və saidlərdə səpgi, dəri quruluğu, qaşınma və dırnaqların qəhvəyi rəng alması kimi dəri yan təsirləri müşahidə oluna bilər. Bunlar xəstələrin təxminən 50%-ində yaranır və müalicənin başlanmasından bir həftə sonra ortaya çıxmağa meyillidir.
5. Saç tökülməsi (alopesiya): Xəstələrin 80%-ə qədərində saç tökülməsi müşahidə oluna bilər. Bu hal geniş yayılsa da, keçicidir; müalicə bitdikdən sonra saçlar yenidən çıxır.
6. Selikli qişanın iltihabı və ishal: Xəstələrin 40%-ində ağız selikli qişasının iltihabı (mukozit) və/və ya ishal müşahidə oluna bilər. Yüngül və ya orta dərəcəli ürəkbulanma və qusma da yarana bilər, lakin adətən qısamüddətli olur.
7. Periferik neyropatiya: Sinir zədələnməsinə görə əllərdə və ayaqlarda qarışqalanma, keyimə və ya yanma hissi müşahidə oluna bilər. Bu yan təsir dosetaksellə müalicə alan xəstələrdə paklitaksel alanlarla müqayisədə daha az rast gəlinir.
8. Yorğunluq və əzələ ağrıları: Ümumi yorğunluq və halsızlıq xəstələrin 60-70%-ində müşahidə olunur. Oynaq ağrıları (artralgiya) və əzələ ağrıları (mialgiya) da bəzən yarana bilər.
9. Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi: Qaraciyər funksiyasına aid qan testlərində (serum transaminazları, qələvi fosfataza, bilirubin) keçici yüksəlmə ola bilər, lakin bu hal adətən müalicədən sonra normaya qayıdır.
10. Flebit və inyeksiya yerində şişkinlik: İnyeksiya yerində venanın iltihabı (flebit) və ya şişkinlik müşahidə oluna bilər.