ما هو Aprepitant (Emend)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 26 مارس 2003)
• الاسم التجاري: Emend®
• المادة الفعالة: Aprepitant
• طريقة الإعطاء: فموي (كبسولة أو معلق)؛ ويتوافر أيضًا شكل IV (fosaprepitant)
• الفئة: مضاد مستقبل NK1 (النوروكينين-1)
• التصنيف: مضاد للقيء (يمنع القيء والغثيان)
• الشركة المصنعة: Merck & Co. , Inc.
• التوزيع في تركيا: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• السرطانات المعتمد لها: الوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي لدى متلقي علاج عالي أو متوسط الإقياء، والوقاية من الغثيان والقيء بعد الجراحة (في حالات معينة)

ما هو Aprepitant؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Aprepitant دواء مضاد للقيء يستخدم للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي. ويستخدم عادة في الأنظمة عالية الإقياء مع مضادات قيء أخرى (مثل الكورتيكوستيرويدات ومضادات مستقبلات السيروتونين). وله شكل فموي، ويستخدم عادة قبل العلاج وبضعة أيام بعده.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يعمل Aprepitant باستهداف مستقبلات NK1 (النوروكينين-1) في مركز القيء في الدماغ. وعند العلاج الكيميائي يتحرر ببتيد عصبي يسمى substance P من الأمعاء والجهاز العصبي المركزي. ويرتبط بمستقبلات NK1 فيحفز الغثيان ومنعكس القيء.

يرتبط Aprepitant بمستقبلات NK1 ويحجب هذا التأثير لـ substance P. وبذلك يمنع الغثيان والقيء مباشرة بعد العلاج الكيميائي (الفترة الحادة) وخلال بضعة أيام (الفترة المتأخرة).

بخلاف مضادات القيء الأخرى، يؤثر aprepitant بدرجة أكبر خاصة في الغثيان والقيء المتأخرين. لذلك له مكانة مهمة في استراتيجيات العلاج المشترك.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 26 مارس 2003: اعتُمد للوقاية من الغثيان والقيء الحادين والمتأخرين المرتبطين بالعلاج الكيميائي عالي الإقياء.
• 28 أكتوبر 2005: وُسع الاستطباب للغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي متوسط الإقياء.
• 20 يونيو 2006: اعتُمد للوقاية من الغثيان والقيء التاليين للجراحة.
• 25 يناير 2008: اعتُمد الشكل الوريدي للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي عالي الإقياء.
• 12 نوفمبر 2010: اعتُمد الاستخدام كنظام جرعة واحدة من 150 mg.
• 28 أغسطس 2015: اعتُمد للأطفال بعمر 12–17 ولذوي وزن ≥30 kg من الأطفال بعمر <12.
• 17 ديسمبر 2015: اعتُمد المعلق الفموي للأطفال بين 6 أشهر–12 سنة وللمرضى العاجزين عن بلع الكبسولات.
• 1 فبراير 2016: وُسع الاستطباب للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي متوسط الإقياء.

الترخيص في تركيا

حُددت حالات ترخيص Emend في بلدنا / استطباباته العلاجية كما يلي:

• يُستطب مع مضادات القيء الأخرى لدى البالغين للوقاية من الغثيان والقيء الحادين والمتأخرين الناجمين عن الدورات الأولى والمتكررة للعلاج الكيميائي السرطاني عالي الإقياء، بما فيه cisplatin مرتفع الجرعة.
• يُستطب للوقاية من الغثيان أو القيء المرتبطين بالدورات الأولى والمتكررة لمشاركة anthracycline (doxorubicin أوepirubicin) وcyclophosphamide.

هل يوجد تعويض مالي؟

Emend ضمن تعويض مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK). لكن يجب استيفاء شروط معينة لذلك. وعند تحقق الاستطبابات العلاجية المعنية، يجب أن يصفه طبيب اختصاصي. ويلزم لتعويض SGK تقرير مجلس صحي أو تقرير اختصاصي للمريض.

السعر: Emend، عدد 3 كبسولات 1.049,27 TL

آليات المقاومة

• تنشيط مسارات بديلة: لا يحفز substance P وحده الغثيان والقيء بعد العلاج الكيميائي؛ بل مسارات أخرى كالسيروتونين (5-HT3) والدوبامين والهيستامين أيضًا. وإذا أصبحت سائدة، فقد لا يكفي aprepitant المستهدف لمستقبل NK1 وحده.
• فرط تعبير مستقبلات NK1: إذا زاد عدد مستقبلات NK1 في مركز القيء بالدماغ، فقد لا يستطيع aprepitant بجرعة ثابتة حجبها جميعًا. وقد يقل تأثيره بذلك.
• ارتفاع مستويات Substance P: إذا زاد إنتاج substance P كثيرًا بعد العلاج الكيميائي، فقد لا تكفي الجرعات الحالية من aprepitant. ويرتبط فائض الببتيد العصبي بالمستقبلات غير المحجوبة ويواصل تحفيز الغثيان والقيء.
• اختلال امتصاص الدواء أو استقلابه: قد تنخفض مستويات Aprepitant البلازمية بعد التناول الفموي بسبب مشكلات الامتصاص (مثل اختلال الحركة الهضمية) أو تغير نشاط إنزيمات CYP3A4 الكبدية. وقد يقلل ذلك الفعالية ويسبب صورة شبيهة بالمقاومة.
• الفروق الجينية (التأثيرات الدوائية الجينية): قد تختلف بنية مستقبلات NK1 أو عددها جينيًا لدى بعض الأفراد. وقد تغير هذه التباينات فعالية ارتباط aprepitant وتسبب مقاومة خاصة بالشخص.

الامتصاص

يُمتص Aprepitant بسرعة وفعالية فمويًا. وقد تختلف السرعة بحسب الصيغة ومدة العبور الهضمي. وبعد دخول الدواء الدم، يبلغ أعلى مستويات البلازما عادة خلال ساعات قليلة. ولا يسبب الطعام انخفاضًا مهمًا في التوافر الحيوي؛ ولذلك يمكن تناوله مع الطعام أو بدونه.

التوزع

يتوزع Aprepitant على نطاق واسع في أنسجة الجسم. ويرتبط ببروتينات الدم، خاصة الألبومين، بنسبة مرتفعة (أكثر من %90). وتتيح هذه الخاصية بقاءه في الدوران أطول. وقد يعبر بعضه إلى السائل الدماغي الشوكي، لأن مستقبلات NK1 المستهدفة في الجهاز العصبي المركزي.

الاستقلاب

يُستقلب الدواء بإنزيم CYP3A4 في الكبد. ويفككه الإنزيم إلى مستقلبات أقل فعالية. ويمكن لـ Aprepitant أيضًا التأثير في نشاط الإنزيم (كمثبط متوسط مثلًا)، ولذلك قد يحمل خطر تداخل مع أدوية أخرى. ويُراعى ذلك خاصة عند تعديل جرعات العلاج الكيميائي المصاحب.

الإطراح

يُطرح Aprepitant أساسًا عبر الصفراء في البراز. وإطراحه الكلوي في البول منخفض جدًا؛ ولذلك لا يلزم عادة تعديل الجرعة في القصور الكلوي. ويبلغ عمره النصفي، أي مدة بقائه فعالًا في الجسم، نحو 9–13 ساعة، مما يدل على استمرار تأثيره طوال اليوم.

نطاق الجرعة

• يُعطى Emend ضمن علاج يحتوي على كورتيكوستيرويد ومضاد 5-HT3 لمدة 3 أيام.
• الجرعة الموصى بها لـ Emend في اليوم 1 للعلاج الكيميائي، قبل العلاج بـ 1 ساعة، هي 125 mg فمويًا (اليوم 1)، وفي صباح اليومين 2 و3 جرعة 80 mg مرة يوميًا. ويتيح الجدول فعاليته في الفترة الحادة (أول 24 ساعة) والمتأخرة (بين اليومين 1–3).
• تؤخذ الأقراص فمويًا وتُبلع كاملة؛ ولا تُمضغ أو تُسحق.
• يمكن تناولها مع الطعام أو بدونه.
• تبدأ الجرعات المحددة عادة في يوم العلاج الكيميائي نفسه، ثم تستمر بضعة أيام أخرى.
• رغم قصر العلاج، يكتسب الالتزام التام بالجرعات أهمية كبيرة لتحقيق فعالية عالية.

التداخلات الدوائية

• تداخلات CYP3A4: لأن Aprepitant يثبط CYP3A4، قد ترتفع مستويات الأدوية التي يهدمها هذا الإنزيم في الدم. Dexamethasone (كورتيكوستيرويد): قد يرتفع مستواه وتلزم جرعة أقل. أدوية كيميائية: قد يزيد تأثير etoposide وvinorelbine وpaclitaxel وخطر الآثار الجانبية. البنزوديازيبينات (مثل midazolam): قد يطول تأثير التهدئة.
• محفزات CYP3A4 (تزيد سرعة هدم Aprepitant): قد تقلل مستواه البلازمي وتأثيره. Rifampin، Carbamazepine، Phenytoin، St. John’s Wort (نبتة القديس يوحنا)
• مثبطات CYP3A4 (قد ترفع مستوى Aprepitant): قد يرتفع مستواه في الدم وتشتد الآثار الجانبية مع هذه الأدوية. Ketoconazole، Clarithromycin، Itraconazole
• تداخلات CYP2C9: قد يخفض Aprepitant نشاط CYP2C9، مما قد يغير مستويات بعض الأدوية التي يهدمها. Warfarin (مميع الدم): قد ينخفض INR ويزيد خطر التخثر. Tolbutamide (مضاد سكري): قد يقل تأثيره. Phenytoin (مضاد صرع): قد ينخفض مستواه وتختل السيطرة على النوبات.
• التداخل مع موانع الحمل الهرمونية: قد يقلل Aprepitant فعاليتها. لذلك يوصى باستخدام وسيلة إضافية طوال العلاج ولمدة 1 شهر على الأقل بعده.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• التداخلات الدوائية: قد يتداخل Aprepitant مع أدوية كثيرة بتأثيره خاصة في إنزيم CYP3A4 الكبدي. وقد يزيد ذلك تأثير بعض الأدوية أو يقلله.
• الستيرويدات (مثل dexamethasone): تُخفض جرعتها لإمكان زيادة تأثيرها. مميعات الدم مثل warfarin: قد يقل تأثيرها وينبغي متابعة INR.
• حبوب منع الحمل: قد تقل فعاليتها وتلزم حماية إضافية أثناء العلاج وبعده. ويجب عدم بدء دواء جديد أو وقف الحالي دون استشارة الطبيب.
• التأثيرات في الجهاز العصبي: قد تظهر لدى بعض المرضى دوخة أو تعب أو صداع خفيف. ويجب الحذر خاصة في الأعمال المتطلبة للانتباه (كالقيادة).
• الاستخدام مع الطعام: يمكن تناول Aprepitant مع الطعام أو بدونه. لكن يوصى بنمط ثابت يوميًا. ولا يؤثر الطعام بوضوح في امتصاصه.
• الاستخدام لدى الأطفال: طُورت أشكال جرعات خاصة للأطفال (مثل المعلق). لكن يجب حساب الجرعة بحسب العمر والوزن، واستخدامه حتمًا بتوصية الطبيب.
• القصور الكلوي والكبدي: لأن إزالة الدواء كبدية أكثر منها كلوية، لا يلزم عادة تعديل الجرعة. ويجب الحذر في القصور الكبدي الخفيف والمتوسط؛ وقد يكون استخدامه محدودًا في القصور المتقدم.
• الحمل والرضاعة: لم يُثبت أمان Aprepitant أثناء الحمل بما يكفي. ورغم عدم المعرفة التامة بانتقاله إلى الحليب، لا يوصى بالرضاعة. وتلزم وسائل فعالة لمنع الحمل لمن يحتمل حملهن. الالتزام بالجرعة ومدة العلاج: يُعطى Aprepitant عادة كعلاج قصير من 3 أيام. وعدم تفويت الجرعات وأخذها كما خُطط حاسمان لفعاليته.

الآثار الجانبية

• التعب: %13
• انخفاض الشهية: %11
• الصداع: %5–7
• الإمساك: %4–6
• الإسهال: %3–5
• عسر الهضم: %3–4
• الغثيان: %2–4
• الفواق: %2–3
• الشعور بالدوار: %2–3
• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST/ALT): %1–4
• القلق: %1–2
• الأرق: %1–2
• جفاف الفم
• اضطراب التذوق
• الطفح
• الحكة
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي
• القيء
• ألم الظهر
• آلام العضلات
• تفاعل تأقي (صدمة تحسسية)
• اختلال شديد في وظائف الكبد
• تفاعلات فرط الحساسية (مع طفح)
• تشوش الوعي