რა არის აპრეპიტანტი (Emend)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2003 წლის 26 მარტი)
• სავაჭრო დასახელება: Emend®
• მოქმედი ნივთიერება: აპრეპიტანტი
• მიღების მეთოდი: პერორალური გამოყენება (კაფსულა ან სუსპენზია); ასევე არსებობს IV ფორმა (ფოსაპრეპიტანტი)
• კლასი: NK1 (ნეიროკინინ-1) რეცეპტორის ანტაგონისტი
• კატეგორია: ანტიემეტიკი (ღებინებისა და გულისრევის პრევენცია)
• მწარმოებელი: Merck & Co., Inc.
• დისტრიბუცია თურქეთში: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: ქიმიოთერაპიასთან დაკავშირებული გულისრევისა და ღებინების პრევენცია მაღალი ან საშუალო ემეტოგენურობის ქიმიოთერაპიის მიმღებ პაციენტებში; პოსტოპერაციული გულისრევისა და ღებინების პრევენცია გარკვეულ შემთხვევებში.

რა არის აპრეპიტანტი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

აპრეპიტანტი ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის გამოყენებული ანტიემეტური, ანუ ღებინების საწინააღმდეგო, პრეპარატია. ჩვეულებრივ მაღალი ემეტოგენურობის — ღებინების გამოწვევის მაღალი პოტენციალის მქონე — ქიმიოთერაპიის რეჟიმებში სხვა ანტიემეტიკებთან, მაგალითად კორტიკოსტეროიდებსა და სეროტონინის რეცეპტორის ანტაგონისტებთან, ერთად გამოიყენება. არსებობს პერორალური ფორმა და ჩვეულებრივ მკურნალობამდე და მის შემდეგ რამდენიმე დღის განმავლობაში მიიღება.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

აპრეპიტანტი ტვინის ღებინების ცენტრში არსებულ NK1 (ნეიროკინინ-1) რეცეპტორებზე მოქმედებს. ქიმიოთერაპიისას ნაწლავებიდან და ცენტრალური ნერვული სისტემიდან ნეიროპეპტიდი სუბსტანცია P გამოიყოფა. იგი NK1 რეცეპტორებს უკავშირდება და გულისრევისა და ღებინების რეფლექსს იწვევს.

აპრეპიტანტი NK1 რეცეპტორებს უკავშირდება და სუბსტანცია P-ის ამ მოქმედებას ბლოკავს. ამ გზით თავიდან იცილებს როგორც ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაუყოვნებლივ, მწვავე პერიოდში, ისე რამდენიმე დღეში, დაგვიანებულ პერიოდში, მოსალოდნელ გულისრევასა და ღებინებას.

სხვა ანტიემეტიკებისგან განსხვავებით, აპრეპიტანტი განსაკუთრებით დაგვიანებული გულისრევისა და ღებინების წინააღმდეგ უფრო ეფექტიანია. ამიტომ კომბინირებული მკურნალობის სტრატეგიებში მნიშვნელოვანი ადგილი აქვს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2003 წლის 26 მარტი: დამტკიცდა მაღალი ემეტოგენურობის ქიმიოთერაპიით გამოწვეული მწვავე და დაგვიანებული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.
• 2005 წლის 28 ოქტომბერი: ჩვენება გაფართოვდა საშუალო ემეტოგენურობის ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინებისთვის.
• 2006 წლის 20 ივნისი: დამტკიცდა პოსტოპერაციული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.
• 2008 წლის 25 იანვარი: ინტრავენური ფორმა დამტკიცდა მაღალი ემეტოგენურობის ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.
• 2010 წლის 12 ნოემბერი: დამტკიცდა 150 mg ერთჯერადი დოზის რეჟიმით გამოყენება.
• 2015 წლის 28 აგვისტო: დამტკიცდა გამოყენება 12–17 წლის პაციენტებსა და ≥30 kg წონის <12 წლის პედიატრიულ პაციენტებში.
• 2015 წლის 17 დეკემბერი: დამტკიცდა პერორალური სუსპენზია 6 თვიდან 12 წლამდე ბავშვებისთვის და მათთვის, ვისაც კაფსულის გადაყლაპვა არ შეუძლია.
• 2016 წლის 1 თებერვალი: ჩვენება გაფართოვდა საშუალო ემეტოგენურობის ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Emend-ის რეგისტრირებული თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირადაა მითითებული:

• ზრდასრულებში სხვა ანტიემეტურ აგენტებთან ერთად ნაჩვენებია მაღალი ემეტოგენურობის კიბოს ქიმიოთერაპიის, მათ შორის მაღალდოზიანი ცისპლატინის, საწყისი და განმეორებითი კურსებით გამოწვეული მწვავე და დაგვიანებული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.
• ნაჩვენებია ანტრაციკლინის — დოქსორუბიცინის ან ეპირუბიცინის — და ციკლოფოსფამიდის კომბინირებული ქიმიოთერაპიის საწყის და განმეორებით კურსებთან დაკავშირებული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის.

ანაზღაურება არსებობს?

Emend თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტის (SGK) ანაზღაურების ფარგლებში შედის, თუმცა გარკვეული პირობები უნდა შესრულდეს. შესაბამისი თერაპიული ჩვენებების დაკმაყოფილებისას პრეპარატი სპეციალისტმა უნდა გამოწეროს. SGK-ის ანაზღაურებისთვის საჭიროა პაციენტის სამედიცინო კომისიის ან სპეციალისტის დასკვნა.

ფასი: Emend 3 კაფსულა 1049,27 TL

რეზისტენტობის მექანიზმები

• ალტერნატიული გზების გააქტიურება: ქიმიოთერაპიის შემდეგ გულისრევა და ღებინება მხოლოდ სუბსტანცია P-მ კი არა, სეროტონინის (5-HT3), დოფამინისა და ჰისტამინის მსგავსმა სხვა გზებმაც შეიძლება გამოიწვიოს. თუ ეს სასიგნალო გზები დომინანტური გახდება, მხოლოდ NK1 რეცეპტორზე მოქმედი აპრეპიტანტი შეიძლება არასაკმარისი იყოს.
• NK1 რეცეპტორების ჭარბი ექსპრესია: თუ ტვინის ღებინების ცენტრში NK1 რეცეპტორების რაოდენობა გაიზრდება, ფიქსირებულ დოზაში მიღებულმა აპრეპიტანტმა შესაძლოა ყველა მათგანი ვერ დაბლოკოს. ამან შეიძლება პრეპარატის მოქმედება შეამციროს.
• სუბსტანცია P-ის დონის მატება: თუ ქიმიოთერაპიის შემდეგ სუბსტანცია P-ის წარმოქმნა ზედმეტად გაიზრდება, აპრეპიტანტის არსებული დოზები შეიძლება არასაკმარისი იყოს. ჭარბი ნეიროპეპტიდი დაუბლოკავ რეცეპტორებს უკავშირდება და გულისრევა-ღებინების გამოწვევას აგრძელებს.
• პრეპარატის შეწოვის ან მეტაბოლიზმის დარღვევები: პერორალური მიღებისას აპრეპიტანტის პლაზმური დონე შეიძლება შემცირდეს შეწოვის პრობლემებით, მაგალითად კუჭ-ნაწლავის მოძრაობის დარღვევით, ან ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტების შეცვლილი აქტივობით. ამან პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს და რეზისტენტობის მსგავსი სურათი შექმნას.
• გენეტიკური განსხვავებები (ფარმაკოგენეტიკური ეფექტები): ზოგიერთ ადამიანში NK1 რეცეპტორების სტრუქტურა ან რაოდენობა შეიძლება გენეტიკურად განსხვავდებოდეს. ამ ინდივიდუალურმა ვარიაციებმა შეიძლება აპრეპიტანტის შეკავშირების ეფექტიანობა შეცვალოს და ინდივიდუალური რეზისტენტობა განაპირობოს.

შეწოვა

პერორალური მიღებისას აპრეპიტანტი სწრაფად და ეფექტიანად შეიწოვება. შეწოვის სიჩქარე პრეპარატის ფორმულაციისა და კუჭ-ნაწლავის გავლის დროის მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს. სისხლში მოხვედრის შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალური დონე ჩვეულებრივ რამდენიმე საათში მიიღწევა. საკვებთან მიღება ბიოშეღწევადობას მნიშვნელოვნად არ ამცირებს, ამიტომ პრეპარატი უზმოზე ან საკვებთან შეიძლება მიიღონ.

განაწილება

აპრეპიტანტი ორგანიზმის ქსოვილებში ფართოდ ნაწილდება. სისხლის ცილებს, განსაკუთრებით ალბუმინს, მაღალი ხარისხით — 90%-ზე მეტით — უკავშირდება. ეს პრეპარატს სისხლის მიმოქცევაში უფრო დიდხანს დარჩენის საშუალებას აძლევს. ასევე მცირე რაოდენობით შეიძლება ცერებროსპინალურ სითხეშიც გადავიდეს, რადგან მისი სამიზნე NK1 რეცეპტორები ცენტრალურ ნერვულ სისტემაშია.

მეტაბოლიზმი

პრეპარატი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ფერმენტი მას შლის და ნაკლებად ეფექტიან მეტაბოლიტებად გარდაქმნის. აპრეპიტანტმაც შეიძლება ამ ფერმენტის აქტივობაზე იმოქმედოს, მაგალითად საშუალო ინჰიბიტორი იყოს, ამიტომ სხვა წამლებთან ურთიერთქმედების რისკი აქვს. ეს განსაკუთრებით ერთდროულად გამოყენებული ქიმიოთერაპიული წამლების დოზის კორექციისას გაითვალისწინება.

გამოყოფა

აპრეპიტანტი ორგანიზმიდან ძირითადად ნაღვლით, განავლის სახით გამოიყოფა. თირკმლებით შარდში გამოყოფა ძალიან დაბალია. ამიტომ თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებს ჩვეულებრივ დოზის კორექცია არ სჭირდებათ. ნახევარდაშლის პერიოდი, ანუ ორგანიზმში აქტიურად დარჩენის ხანგრძლივობა, დაახლოებით 9–13 საათია, რაც დღის განმავლობაში მოქმედების შენარჩუნებაზე მიუთითებს.

დოზირების დიაპაზონი

• Emend 3 დღის განმავლობაში ინიშნება მკურნალობის ნაწილად, რომელიც კორტიკოსტეროიდსა და 5-HT3 ანტაგონისტს შეიცავს.
• Emend-ის რეკომენდებული დოზაა ქიმიოთერაპიის 1-ლ დღეს მკურნალობამდე 1 საათით ადრე პერორალურად მიღებული 125 mg (1-ლი დღე), შემდეგ კი მე-2 და მე-3 დღის დილას დღეში ერთხელ 80 mg. ეს სქემა უზრუნველყოფს მოქმედებას როგორც მწვავე ფაზაში (პირველი 24 საათი), ისე დაგვიანებულ ფაზაში (1–3 დღეები).
• ტაბლეტები პირით მიიღება და მთლიანად უნდა გადაიყლაპოს; არ უნდა დაიღეჭოს ან დაიფხვნას.
• შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან მიღება.
• დანიშნული დოზები ჩვეულებრივ ქიმიოთერაპიის დღესვე იწყება და შემდეგ რამდენიმე დღეს გრძელდება.
• მიუხედავად მოკლე კურსისა, მაღალი ეფექტიანობისთვის დოზირების ზუსტად დაცვას დიდი მნიშვნელობა აქვს.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედებები CYP3A4-თან: აპრეპიტანტი CYP3A4-ს აინჰიბირებს, ამიტომ ამ ფერმენტით დაშლილი პრეპარატების სისხლის დონე შეიძლება გაიზარდოს. დექსამეტაზონი (კორტიკოსტეროიდი): დონე შეიძლება მოიმატოს და დოზის შემცირება გახდეს საჭირო. ქიმიოთერაპიული პრეპარატები: ეტოპოზიდის, ვინორელბინისა და პაკლიტაქსელის მსგავსი პრეპარატების მოქმედება და გვერდითი ეფექტების რისკი შეიძლება გაიზარდოს. ბენზოდიაზეპინები, მაგალითად მიდაზოლამი: სედაციური მოქმედება შეიძლება გახანგრძლივდეს.
• CYP3A4 ინდუქტორები (აპრეპიტანტის უფრო სწრაფად დამშლელი წამლები): მათ აპრეპიტანტის პლაზმური დონის დაქვეითებით მისი მოქმედების შემცირება შეუძლია. რიფამპინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, St. John’s Wort (კრაზანა).
• CYP3A4 ინჰიბიტორები (შეიძლება აპრეპიტანტის დონე გაზარდოს): მათთან ერთად გამოყენებისას აპრეპიტანტის სისხლის დონე შეიძლება გაიზარდოს და გვერდითი ეფექტები გაძლიერდეს. კეტოკონაზოლი, კლარითრომიცინი, იტრაკონაზოლი.
• ურთიერთქმედებები CYP2C9-თან: აპრეპიტანტმა შეიძლება CYP2C9-ის აქტივობა შეამციროს. ამან ამ ფერმენტით დაშლილი ზოგიერთი პრეპარატის დონე შეიძლება შეცვალოს. ვარფარინი (სისხლის გამათხელებელი): INR შეიძლება დაეცეს და შედედების რისკი გაიზარდოს. ტოლბუტამიდი (ანტიდიაბეტური): მოქმედება შეიძლება შემცირდეს. ფენიტოინი (ანტიეპილეფსიური): დონე შეიძლება დაეცეს და კრუნჩხვების კონტროლი გაუარესდეს.
• ურთიერთქმედება ჰორმონულ კონტრაცეფციასთან: აპრეპიტანტმა ჰორმონული კონტრაცეფციის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. ამიტომ მკურნალობისას და მის შემდეგ სულ მცირე 1 თვის განმავლობაში რეკომენდებულია დამატებითი კონტრაცეფციის გამოყენება.

საყურადღებო მდგომარეობები

• წამლებთან ურთიერთქმედებები: აპრეპიტანტს მრავალ წამალთან ურთიერთქმედება შეუძლია, განსაკუთრებით ღვიძლის CYP3A4 ფერმენტზე მოქმედებით. ამან ზოგიერთი პრეპარატის მოქმედება შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს.
• სტეროიდები, მაგალითად დექსამეტაზონი: გაძლიერებული მოქმედების გამო დოზა მცირდება. ვარფარინის მსგავსი სისხლის გამათხელებლები: მოქმედება შეიძლება შემცირდეს და INR უნდა გაკონტროლდეს.
• კონტრაცეპტიული აბები: ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს, ამიტომ მკურნალობისას და მის შემდეგ დამატებითი დაცვაა საჭირო. ექიმის კონსულტაციის გარეშე ახალი წამალი არ უნდა დაიწყოს და არსებული არ უნდა შეწყდეს.
• ნერვულ სისტემაზე მოქმედება: ზოგიერთ პაციენტში შეიძლება თავბრუსხვევა, დაღლილობა ან მსუბუქი თავის ტკივილი გამოვლინდეს. განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო ყურადღების მომთხოვნ საქმიანობაში, მაგალითად ავტომობილის მართვისას.
• საკვებთან გამოყენება: აპრეპიტანტი უზმოზე ან საკვებთან შეიძლება მიიღონ. თუმცა რეკომენდებულია ყოველდღე ერთი და იმავე წესით მიღება. საკვებთან მიღება შეწოვაზე მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს.
• ბავშვებში გამოყენება: პედიატრიული გამოყენებისთვის სპეციალური ფორმები, მაგალითად სუსპენზია, შემუშავდა. თუმცა დოზა ასაკისა და წონის მიხედვით უნდა გამოითვალოს. ბავშვებში აუცილებლად ექიმის რეკომენდაციით უნდა გამოიყენონ.
• თირკმლისა და ღვიძლის უკმარისობა: ვინაიდან პრეპარატის ელიმინაცია უმეტესად ღვიძლით ხდება და ნაკლებად თირკმლით, დოზის კორექცია ჩვეულებრივ საჭირო არ არის. ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ; მძიმე უკმარისობაში გამოყენება შეიძლება შეზღუდული იყოს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობაში აპრეპიტანტის უსაფრთხოება საკმარისად დადასტურებული არ არის. ზუსტად უცნობია, გადადის თუ არა დედის რძეში, მაგრამ ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის. დაორსულების შესაძლებლობის მქონე ქალებმა ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. დოზირების დაცვა და კურსის ხანგრძლივობა: აპრეპიტანტი ჩვეულებრივ 3-დღიანი მოკლე კურსით ინიშნება. დოზების არგამოტოვება და გეგმის მიხედვით მიღება მკურნალობის ეფექტიანობისთვის კრიტიკულია.

გვერდითი ეფექტები

• დაღლილობა: 13%
• მადის დაქვეითება: 11%
• თავის ტკივილი: 5–7%
• ყაბზობა: 4–6%
• დიარეა: 3–5%
• დისპეფსია: 3–4%
• გულისრევა: 2–4%
• სლოკინი: 2–3%
• გაბრუების შეგრძნება: 2–3%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (AST/ALT): 1–4%
• შფოთვა: 1–2%
• უძილობა: 1–2%
• პირის სიმშრალე
• გემოს შეგრძნების დარღვევა
• გამონაყარი
• ქავილი
• ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია
• ღებინება
• ზურგის ტკივილი
• კუნთების ტკივილი
• ანაფილაქსიური რეაქცია (ალერგიული შოკი)
• ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევა
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (გამონაყართან ერთად)
• ცნობიერების დაბინდვა