Ce este aprepitant (Emend)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 26 martie 2003)
• Denumire comercială: Emend®
• Substanța activă: Aprepitant
• Mod de administrare: Oral, capsule sau suspensie; este disponibilă și forma IV (fosaprepitant)
• Clasă: Antagonist al receptorului NK1 (neurokinină-1)
• Categorie: Antiemetic (previne vărsăturile și greața)
• Producător: Merck & Co., Inc.
• Distribuție în Turcia: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• Cancere pentru care este aprobat: Prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie la pacienți care primesc chimioterapie cu potențial emetogen ridicat sau moderat; prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii în anumite situații

Ce este aprepitant? Cum acționează?

Aprepitant este un medicament antiemetic, care previne vărsăturile, utilizat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. Este administrat de obicei în schemele puternic emetogene, cu potențial mare de a provoca vărsături, în asociere cu alte antiemetice, precum corticosteroizii și antagoniștii receptorilor serotoninergici. Există o formă orală, utilizată în general înaintea tratamentului și câteva zile după acesta.

Cum acționează?

Aprepitant acționează asupra receptorilor NK1 (neurokinină-1) din centrul cerebral al vărsăturilor. În timpul chimioterapiei, intestinul și sistemul nervos central eliberează o neuropeptidă numită substanța P. Aceasta se leagă de receptorii NK1 și declanșează greața și reflexul de vărsătură.

Aprepitant se leagă de receptorii NK1 și blochează acest efect al substanței P. Astfel, previne greața și vărsăturile care pot apărea atât imediat după chimioterapie, în faza acută, cât și în următoarele câteva zile, în faza întârziată.

Spre deosebire de alte antiemetice, aprepitant este deosebit de eficient împotriva grețurilor și vărsăturilor întârziate. De aceea, are un rol important în strategiile de tratament combinat.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 26 martie 2003: A fost aprobat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute și întârziate induse de chimioterapia puternic emetogenă.
• 28 octombrie 2005: Indicația a fost extinsă la greața și vărsăturile induse de chimioterapia moderat emetogenă.
• 20 iunie 2006: A fost aprobat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii.
• 25 ianuarie 2008: Forma intravenoasă a fost aprobată pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapia puternic emetogenă.
• 12 noiembrie 2010: A fost aprobată utilizarea unei scheme cu doză unică de 150 mg.
• 28 august 2015: A fost aprobat pentru pacienții pediatrici de 12–17 ani și cei cu vârsta <12 ani și greutatea ≥30 kg.
• 17 decembrie 2015: Forma de suspensie orală a fost aprobată pentru copiii între 6 luni–12 ani și pentru pacienții care nu pot înghiți capsule.
• 1 februarie 2016: Indicația a fost extinsă pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapia moderat emetogenă.

Autorizația în Turcia

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care Emend este autorizat în Turcia sunt prezentate astfel:

• La adulți, în asociere cu alte antiemetice, este indicat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute și întârziate produse de ciclurile inițiale și repetate de chimioterapie oncologică puternic emetogenă, inclusiv cisplatin în doze mari.
• Este indicat pentru prevenirea grețurilor sau vărsăturilor asociate ciclurilor inițiale și repetate de chimioterapie cu antraciclină, doxorubicină sau epirubicină, și ciclofosfamidă.

Este rambursat?

Emend este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK), cu îndeplinirea anumitor condiții. Dacă sunt îndeplinite indicațiile terapeutice relevante, trebuie prescris de un medic specialist. Rambursarea SGK necesită un raport al comisiei medicale sau al medicului specialist pentru pacient.

Preț: Emend, 3 capsule: 1.049,27 TL

Mecanisme de rezistență

• Activarea căilor alternative: Greața și vărsăturile după chimioterapie pot fi declanșate nu doar de substanța P, ci și de alte căi, precum serotonina (5-HT3), dopamina și histamina. Dacă aceste căi de semnalizare devin dominante, aprepitant, care țintește numai NK1, poate fi insuficient.
• Supraexpresia receptorilor NK1: Dacă numărul receptorilor NK1 din centrul cerebral al vărsăturilor crește, o doză fixă de aprepitant poate să nu îi blocheze pe toți. Aceasta poate reduce efectul medicamentului.
• Creșterea nivelului substanței P: Dacă producția de substanță P crește excesiv după chimioterapie, dozele existente de aprepitant pot fi insuficiente. Neuropeptida în exces continuă să declanșeze greața și vărsăturile prin legarea de receptorii neblocați.
• Tulburări ale absorbției sau metabolizării medicamentului: După administrarea orală, concentrațiile plasmatice ale aprepitantului pot scădea din cauza problemelor de absorbție, precum tulburările motilității gastrointestinale, sau a activității modificate a enzimelor hepatice CYP3A4. Eficacitatea scade și poate apărea un tablou asemănător rezistenței.
• Diferențe genetice (efecte farmacogenetice): La unele persoane, structura sau numărul receptorilor NK1 poate fi diferit genetic. Aceste variații individuale pot modifica eficiența legării aprepitantului și determina rezistență specifică persoanei.

Absorbția

Aprepitant este absorbit rapid și eficient după administrarea orală. Viteza absorbției poate varia în funcție de formulă și de tranzitul gastrointestinal. După intrarea în sânge, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în câteva ore. Administrarea cu alimente nu reduce semnificativ biodisponibilitatea, astfel că poate fi luat cu sau fără alimente.

Distribuția

Aprepitant se distribuie larg în țesuturi. Se leagă în proporție mare de proteinele sanguine, în special albumina, peste 90%. Aceasta îl menține mai mult în circulație. Poate trece într-o anumită măsură și în lichidul cefalorahidian, deoarece receptorii NK1 pe care îi țintește se află în sistemul nervos central.

Metabolizarea

Medicamentul este metabolizat în ficat prin enzima CYP3A4, care îl descompune în metaboliți mai puțin activi. Aprepitant poate influența la rândul său activitatea enzimei, de exemplu ca inhibitor moderat, și poate interacționa cu alte medicamente. Aspectul este luat în considerare în special la ajustarea dozelor chimioterapicelor concomitente.

Eliminarea

Aprepitant este eliminat în principal prin bilă, în fecale. Eliminarea renală prin urină este foarte redusă, astfel că ajustarea dozei nu este de obicei necesară în insuficiența renală. Timpul de înjumătățire, adică perioada în care rămâne activ în organism, este de aproximativ 9–13 ore, indicând menținerea efectului pe parcursul zilei.

Intervalul dozelor

• Emend se administrează timp de 3 zile, ca parte a unui tratament care include un corticosteroid și un antagonist 5-HT3.
• Doza recomandată de Emend este de 125 mg oral în ziua 1 a chimioterapiei, cu 1 oră înaintea tratamentului (ziua 1), apoi 80 mg o dată pe zi, dimineața, în zilele 2 și 3. Această schemă asigură efect atât în faza acută, în primele 24 de ore, cât și în faza întârziată, între zilele 1–3.
• Comprimatele se administrează oral și trebuie înghițite întregi; nu trebuie mestecate sau zdrobite.
• Poate fi luat cu sau fără alimente.
• Dozele stabilite sunt începute de obicei în aceeași zi cu chimioterapia și continuate încă câteva zile.
• Deși tratamentul este scurt, respectarea exactă a dozelor este esențială pentru o eficacitate ridicată.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu CYP3A4: Aprepitant inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile sanguine ale medicamentelor descompuse de această enzimă. Dexametazonă (corticosteroid): poate crește concentrația și poate necesita reducerea dozei. Chimioterapice: poate intensifica efectul medicamentelor precum etoposidul, vinorelbina și paclitaxelul, crescând riscul de reacții adverse. Benzodiazepine, precum midazolamul: efectul sedativ se poate prelungi.
• Inductori CYP3A4 (medicamente care descompun mai rapid aprepitantul): Pot reduce concentrația plasmatică și efectul aprepitantului. Rifampicină, carbamazepină, fenitoină, St. John’s Wort (sunătoare)
• Inhibitori CYP3A4 (pot crește concentrația aprepitantului): Asocierea poate crește concentrația sanguină a aprepitantului și severitatea reacțiilor adverse. Ketoconazol, claritromicină, itraconazol
• Interacțiuni cu CYP2C9: Aprepitant poate reduce activitatea CYP2C9, modificând concentrațiile unor medicamente descompuse de această enzimă. Warfarină (anticoagulant): INR poate scădea, crescând riscul de coagulare. Tolbutamidă (antidiabetic): efectul poate scădea. Fenitoină (antiepileptic): concentrația poate scădea și controlul crizelor poate fi afectat.
• Interacțiunea cu contraceptivele hormonale: Aprepitant poate reduce eficacitatea metodelor contraceptive hormonale. De aceea, se recomandă o metodă contraceptivă suplimentară în timpul tratamentului și cel puțin 1 lună după acesta.

Situații care necesită atenție

• Interacțiuni medicamentoase: Aprepitant poate interacționa cu multe medicamente, în special prin influențarea enzimei hepatice CYP3A4. Efectul unor medicamente poate crește sau scădea.
• Steroizi, precum dexametazona: doza se reduce deoarece efectul poate crește. Anticoagulante, precum warfarina: efectul poate scădea, iar INR trebuie monitorizat.
• Contraceptive orale: eficacitatea poate scădea, fiind necesară protecție suplimentară în timpul tratamentului și după acesta. Nu trebuie început un medicament nou sau oprit unul existent fără consultarea medicului.
• Efecte asupra sistemului nervos: Unii pacienți pot prezenta amețeli, oboseală sau cefalee ușoară. Este necesară prudență mai ales în activitățile care cer atenție, precum conducerea vehiculelor.
• Administrarea cu alimente: Aprepitant poate fi luat cu sau fără alimente. Se recomandă însă aceeași rutină zilnică. Alimentele nu influențează semnificativ absorbția.
• Utilizarea la copii: Au fost dezvoltate forme speciale pentru utilizare pediatrică, precum suspensia. Doza trebuie calculată după vârstă și greutate. La copii trebuie utilizat numai la recomandarea medicului.
• Insuficiența renală și hepatică: Deoarece eliminarea este mai degrabă hepatică decât renală, ajustarea dozei nu este în general necesară. În insuficiența hepatică ușoară și moderată se utilizează cu prudență; utilizarea poate fi limitată în insuficiența avansată.
• Sarcina și alăptarea: Siguranța aprepitantului în sarcină nu a fost suficient demonstrată. Nu se cunoaște pe deplin dacă trece în laptele matern, dar alăptarea nu este recomandată. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente. Respectarea dozelor și durata tratamentului: aprepitant se administrează de obicei ca tratament scurt, de 3 zile. Evitarea omiterii dozelor și administrarea conform planului sunt esențiale pentru eficacitate.

Reacții adverse

• Oboseală: 13%
• Scăderea poftei de mâncare: 11%
• Cefalee: 5–7%
• Constipație: 4–6%
• Diaree: 3–5%
• Indigestie: 3–4%
• Greață: 2–4%
• Sughiț: 2–3%
• Senzație de amețeală: 2–3%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): 1–4%
• Anxietate: 1–2%
• Insomnie: 1–2%
• Uscăciunea gurii
• Tulburări ale gustului
• Erupție cutanată
• Mâncărime
• Infecție a căilor respiratorii superioare
• Vărsături
• Durere de spate
• Dureri musculare
• Reacție anafilactică (șoc alergic)
• Disfuncție hepatică severă
• Reacții de hipersensibilitate (însoțite de erupție)
• Stare confuzională