Aprepitant (Emend) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 26 Mart 2003)
- Ticari Adı: Emend®
- Etken Madde: Aprepitant
- Uygulama Şekli: Oral kullanım (kapsül veya süspansiyon); ayrıca IV formu (fosaprepitant) da mevcuttur
- Sınıfı: NK1 (Nörokinin-1) reseptör antagonisti
- Kategori: Antiemetik (kusma ve bulantı önleyici)
- Üretici: Merck & Co. , Inc.
- Türkiye Dağılımı: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
- Onaylı Olduğu Kanserler: Yüksek veya orta emetojenik kemoterapi alan hastalarda, kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi, Postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi (belirli durumlarda)
Aprepitant Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Aprepitant, kemoterapiye bağlı mide bulantısı ve kusmanın önlenmesinde kullanılan bir antiemetik (kusmayı önleyici) ilaçtır. Genellikle yüksek emetojenik (kusma yapma potansiyeli yüksek) kemoterapi rejimlerinde, diğer antiemetiklerle (örneğin kortikosteroidler ve serotonin reseptör antagonistleriyle) birlikte kullanılır. Ağızdan alınan (oral) formu vardır ve genellikle tedaviden önce ve sonraki birkaç gün boyunca kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Aprepitant, beyindeki kusma merkezinde yer alan NK1 (nörokinin-1) reseptörlerini hedef alarak çalışır. Kemoterapi uygulandığında, bağırsaklardan ve merkezi sinir sisteminden substance P adlı bir nöropeptid salgılanır. Bu madde, NK1 reseptörlerine bağlanarak mide bulantısı ve kusma refleksini tetikler.
Aprepitant, NK1 reseptörlerine bağlanarak substance P'nin bu etkisini bloke eder. Bu sayede hem kemoterapi uygulamasından hemen sonra (akut dönem) hem de birkaç gün içinde ortaya çıkabilecek (gecikmiş dönem) bulantı ve kusma engellenmiş olur.
Diğer antiemetiklerin aksine, aprepitant özellikle gecikmiş bulantı ve kusma üzerinde daha etkilidir. Bu nedenle kombine tedavi stratejilerinde önemli bir yer tutar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 26 Mart 2003: Yüksek emetojenik kemoterapiye bağlı akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için onaylandı.
- 28 Ekim 2005: Orta emetojenik kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma için endikasyon genişletildi.
- 20 Haziran 2006: Postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi için onaylandı.
- 25 Ocak 2008: İntravenöz formu, yüksek emetojenik kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için onaylandı.
- 12 Kasım 2010: 150 mg tek dozluk rejim olarak kullanım onayı alındı.
- 28 Ağustos 2015: 12–17 yaş arası ve ≥30 kg olan <12 yaş pediatrik hastalarda kullanım onayı alındı.
- 17 Aralık 2015: 6 ay–12 yaş arası çocuklar ve kapsül yutamayan hastalar için oral süspansiyon formu onaylandı.
- 1 Şubat 2016: Orta emetojenik kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için endikasyon genişletildi.
Türkiye Ruhsatı
Emendin ülkemizde ruhsatlı olduğu durumlar /terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
- Erişkinlerde diğer antiemetik ajanlarla birlikte, yüksek doz sisplatin dahil olmak üzere yüksek derecede emetojenik kanser kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile oluşan akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesinde endikedir.
- Antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) ve siklofosfamid kombinasyon kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile ilişkili bulantı veya kusmanın önlenmesinde endikedir.
Geri Ödemesi Var mı?
Emend, Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamında yer almaktadır. Ancak, geri ödeme için belirli koşulların sağlanması gerekmektedir. İlgili teraötik endikasyonların sağlanması durumunda, uzman hekim tarafından reçetelendirilmesi gerekmektedir. SGK geri ödemesi için hastaya ait sağlık kurulu raporu veya uzman hekim raporu gerekir.
Fiyatı: Emend 3 Kapsül 960.98 TL
Direnç Mekanizmaları
- Alternatif Yolların Aktive Olması: Kemoterapi sonrası bulantı ve kusmayı sadece substance P değil, aynı zamanda serotonin (5-HT3), dopamin, ve histamin gibi farklı yollar da tetikleyebilir. Eğer bu sinyal yolları baskın hale gelirse, yalnızca NK1 reseptörünü hedefleyen aprepitant yetersiz kalabilir.
- NK1 Reseptörlerinin Aşırı İfade Edilmesi: Beyindeki kusma merkezinde bulunan NK1 reseptörlerinin sayısı artarsa, sabit dozda verilen aprepitant bu reseptörlerin tümünü bloke edemeyebilir. Bu durum, ilacın etkisini azaltabilir.
- Substance P Düzeylerinin Artması: Kemoterapi sonrası substance P üretimi aşırı artarsa, mevcut aprepitant dozları yetersiz kalabilir. Fazla miktarda nöropeptid, bloke edilmeyen reseptörlere bağlanarak bulantı-kusmayı tetiklemeye devam eder.
- İlaç Emilimi veya Metabolizmasında Bozulmalar: Aprepitant ağız yoluyla alındığında, emilim sorunları (örneğin mide-bağırsak hareketlerinde bozulma) veya karaciğerdeki CYP3A4 enzimlerinin değişen aktivitesi nedeniyle plazma düzeyleri düşebilir. Bu da ilacın etkinliğini azaltarak direnç benzeri bir tabloya yol açabilir.
- Genetik Farklılıklar (Farmakogenetik Etkiler): Bazı bireylerde NK1 reseptörlerinin yapısı ya da sayısı genetik olarak farklı olabilir. Bu bireysel varyasyonlar, aprepitant’in bağlanma etkinliğini değiştirebilir ve kişiye özel direnç gelişmesine neden olabilir.
Emilim
Aprepitant, ağız yoluyla alındığında hızlı ve etkin şekilde emilir. Emilim hızı, ilacın formülasyonuna ve mide-barsak geçiş süresine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Genellikle ilacın kana geçmesiyle birlikte, plazmadaki en yüksek seviyelere birkaç saat içinde ulaşılır. Yemekle birlikte alınması, ilacın biyoyararlanımında önemli bir azalma yaratmaz; dolayısıyla aç veya tok karnına alınabilir.
Dağılım
Aprepitant, vücut dokularına geniş ölçüde dağılır. Kanda bulunan proteinlere, özellikle albumine yüksek oranda (%90’dan fazla) bağlanır. Bu özellik, ilacın kan dolaşımında daha uzun süre kalmasını sağlar. Ayrıca beyin omurilik sıvısına da bir miktar geçebilir, çünkü hedefi olan NK1 reseptörleri merkezi sinir sisteminde yer alır.
Metabolizma
İlaç, karaciğerde CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilir. Bu enzim ilacı parçalayıp daha az etkili metabolitlere dönüştürür. Aprepitant aynı zamanda bu enzimin aktivitesini de etkileyebilir (örneğin orta derecede inhibitör olabilir), bu nedenle diğer ilaçlarla etkileşim riski taşıyabilir. Bu durum, özellikle birlikte kullanılan kemoterapi ilaçlarının doz ayarlamalarında dikkate alınır.
Atılım
Aprepitant vücuttan esas olarak safra yoluyla dışkı şeklinde atılır. Böbreklerden idrarla atılımı oldukça düşüktür. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda genellikle doz ayarlamasına gerek duyulmaz. İlacın yarı ömrü, yani vücutta aktif kaldığı süre yaklaşık 9–13 saat arasındadır, bu da ilacın etkisinin gün boyunca sürdüğünü gösterir.
Doz Aralığı
- Emend, bir kortikosteroid ve bir 5-HT3 antagonisti içeren tedavinin bir bölümü olarak 3 gün süreyle verilir.
- Emend ’in önerilen dozu kemoterapinin 1. Gününde tedaviden 1 saat önce oral yoldan alınan 125 mg (1. Gün) ve 2. Ve 3. Günün sabahları günde bir kez alınan 80 mg’dır. Bu doz şeması, ilacın hem akut fazda (ilk 24 saat) hem de gecikmiş fazda (1–3. Günler arası) etkili olmasını sağlar.
- Tabletler ağız yoluyla alınır ve bütün olarak yutulmalıdır; çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.
- Aç veya tok karnına alınabilir.
- Belirlenen dozlar genellikle kemoterapiyle aynı gün başlanır, ardından birkaç gün daha devam edilir.
- Tedavi süresi kısa olmasına rağmen, etkinliğin yüksek olması için dozlara tam uyum büyük önem taşır.
İlaç Etklileşimleri
- CYP3A4 ile Etkileşimler: Aprepitant, CYP3A4’ü inhibe ettiği için bu enzimle yıkılan ilaçların kanda düzeyi artabilir. Deksametazon (kortikosteroid): Düzeyini artırabilir ve doz azaltımı gerekebilir. Kemoterapi ilaçları: Etoposid, vinorelbin, paklitaksel gibi ilaçların etkisini artırabilir ve yan etki riski yükselebilir. Benzodiazepinler (örneğin midazolam): Sedasyon etkisi uzayabilir.
- CYP3A4 İndükleyicileri (Aprepitant’i daha hızlı yıkan ilaçlar): Bu ilaçlar aprepitant’in plazma düzeyini düşürerek etkisini azaltabilir. Rifampin, Karbamazepin, Fenitoin, St. John’s Wort (sarı kantaron)
- CYP3A4 İnhibitörleri (Aprepitant’in düzeyini artırabilir): Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında aprepitant’in kan düzeyi artabilir, yan etkiler şiddetlenebilir. Ketokonazol, Klaritromisin, Itrakonazol
- CYP2C9 ile Etkileşimler: Aprepitant CYP2C9’un aktivitesini azaltabilir. Bu da bu enzimle yıkılan bazı ilaçların düzeylerini değiştirebilir. Warfarin (kan sulandırıcı): INR düzeyleri düşebilir ve pıhtılaşma riski artar. Tolbutamid (antidiyabetik): Etkisi azalabilir. Fenitoin (antiepileptik): Düzeyi düşebilir ve nöbet kontrolü bozulabilir.
- Hormon Tabanlı Doğum Kontrolleri ile Etkileşim: Aprepitant, hormon bazlı doğum kontrol yöntemlerinin etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle, tedavi süresince ve sonrasında en az 1 ay süreyle ekstra doğum kontrol yöntemi kullanılması önerilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İlaç Etkileşimleri: Aprepitant, özellikle karaciğerdeki CYP3A4 enzimini etkileyerek birçok ilaçla etkileşime girebilir. Bu durum bazı ilaçların etkisini artırabilir veya azaltabilir.
- Steroidler (örneğin deksametazon): Etkileri artabileceği için dozu azaltılır. Warfarin gibi kan sulandırıcılar: Etkisi azalabilir, INR düzeyi takip edilmelidir.
- Doğum kontrol hapları: Etkinliği azalabilir, tedavi süresince ve sonrasında ek korunma gerekir. Doktora danışılmadan yeni ilaç başlanmamalı ya da mevcut ilaç bırakılmamalıdır.
- Sinir Sistemi Üzerindeki Etkiler: Bazı hastalarda baş dönmesi, yorgunluk veya hafif baş ağrısı görülebilir. Özellikle dikkat gerektiren işlerde (araç kullanma gibi) temkinli olunmalıdır.
- Besinlerle Kullanım: Aprepitant, aç ya da tok karna alınabilir. Ancak her gün aynı düzende alınması önerilir. Gıdalarla birlikte alınması ilacın emilimini belirgin şekilde etkilemez.
- Çocuklarda Kullanım: Pediatrik kullanım için özel dozaj formları (örneğin süspansiyon) geliştirilmiştir. Ancak doz hesaplaması yaşa ve kiloya göre yapılmalıdır. Çocuklarda mutlaka hekim önerisiyle kullanılmalıdır.
- Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği: İlacın eliminasyonu böbrekten çok karaciğer yoluyla olduğu için genelde doz ayarlamasına gerek duyulmaz. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatli kullanılmalı; ileri yetmezlik durumunda kullanımı sınırlı olabilir.
- Gebelik ve Emzirme: Aprepitant’in gebelikte güvenliği yeterince kanıtlanmamıştır. Emzirme döneminde anne sütüne geçip geçmediği tam bilinmemekle birlikte, emzirme önerilmez. Gebe kalma ihtimali olan kadınlar için etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır. Doz Uyumu ve Tedavi Süresi: Aprepitant genellikle 3 günlük kısa süreli tedavi şeklinde uygulanır. Dozların atlanmaması ve planlanan şekilde alınması, tedavinin etkinliği açısından kritiktir.
Yan Etkiler
- Yorgunluk: %13
- İştah azalması: %11
- Baş ağrısı: %5–7
- Kabızlık: %4–6
- İshal (diyare): %3–5
- Hazımsızlık: %3–4
- Bulantı: %2–4
- Hıçkırık: %2–3
- Sersemlik hissi: %2–3
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST/ALT): %1–4
- Anksiyete: %1–2
- Uykusuzluk: %1–2
- Ağız kuruluğu
- Tat alma bozukluğu
- Döküntü
- Kaşıntı
- Üst solunum yolu enfeksiyonu
- Kusma
- Sırt ağrısı
- Kas ağrıları
- Anafilaktik reaksiyon (alerjik şok)
- Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü ile birlikte)
- Bilinç bulanıklığı
