Was ist Aprepitant (Emend)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erstmals zugelassen am 26. März 2003)
• Handelsname: Emend®
• Wirkstoff: Aprepitant
• Anwendungsform: Orale Anwendung als Kapsel oder Suspension; eine intravenöse Form (Fosaprepitant) ist ebenfalls verfügbar
• Wirkstoffklasse: NK1-(Neurokinin-1-)Rezeptorantagonist
• Kategorie: Antiemetikum (gegen Übelkeit und Erbrechen)
• Hersteller: Merck & Co. , Inc.
• Vertrieb in der Türkei: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• Zugelassene Krebsindikationen: Vorbeugung chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechens bei hoch oder mäßig emetogener Chemotherapie; Vorbeugung postoperativer Übelkeit und Erbrechens in bestimmten Situationen

Was ist Aprepitant und wie wirkt es?

Aprepitant ist ein Antiemetikum, also ein Arzneimittel zur Vorbeugung von Erbrechen, das gegen chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird. Es wird meist bei hoch emetogenen Chemotherapieschemata mit hohem Potenzial, Erbrechen auszulösen, zusammen mit anderen Antiemetika wie Kortikosteroiden und Serotoninrezeptorantagonisten angewendet. Es ist in einer oral einzunehmenden Form verfügbar und wird gewöhnlich vor der Behandlung sowie an den folgenden Tagen eingesetzt.

Wie ist der Wirkmechanismus?

Aprepitant wirkt gezielt an den NK1-(Neurokinin-1-)Rezeptoren im Brechzentrum des Gehirns. Bei einer Chemotherapie wird aus dem Darm und dem zentralen Nervensystem das Neuropeptid Substanz P freigesetzt. Es bindet an NK1-Rezeptoren und löst Übelkeit sowie den Brechreflex aus.

Aprepitant bindet an NK1-Rezeptoren und blockiert dadurch diese Wirkung von Substanz P. So werden sowohl Übelkeit und Erbrechen unmittelbar nach der Chemotherapie in der akuten Phase als auch Beschwerden verhindert, die erst einige Tage später in der verzögerten Phase auftreten können.

Im Vergleich zu anderen Antiemetika wirkt Aprepitant insbesondere gegen verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen stärker. Daher nimmt es in kombinierten Behandlungsstrategien eine wichtige Rolle ein.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 26. März 2003: Zulassung zur Vorbeugung akuter und verzögerter Übelkeit sowie Erbrechens bei hoch emetogener Chemotherapie.
• 28. Oktober 2005: Erweiterung der Indikation auf Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie.
• 20. Juni 2006: Zulassung zur Vorbeugung postoperativer Übelkeit und Erbrechens.
• 25. Januar 2008: Zulassung der intravenösen Form zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Chemotherapie.
• 12. November 2010: Zulassung für die Anwendung als einmalige Dosis von 150 mg.
• 28. August 2015: Zulassung für Kinder und Jugendliche von 12–17 Jahren sowie für Kinder <12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥30 kg.
• 17. Dezember 2015: Zulassung der oralen Suspension für Kinder im Alter von 6 Monaten–12 Jahren und für Menschen, die keine Kapseln schlucken können.
• 1. Februar 2016: Erweiterung der Indikation auf die Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Emend werden wie folgt angegeben:

• Bei Erwachsenen ist es zusammen mit anderen Antiemetika zur Vorbeugung akuter und verzögerter Übelkeit sowie Erbrechens bei Erst- und Wiederholungszyklen einer hoch emetogenen Krebschemotherapie einschließlich hoch dosierten Cisplatins indiziert.
• Es ist zur Vorbeugung von Übelkeit oder Erbrechen im Zusammenhang mit Erst- und Wiederholungszyklen einer Kombinationschemotherapie aus einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) und Cyclophosphamid indiziert.

Werden die Kosten erstattet?

Emend gehört zu den Arzneimitteln, deren Kosten von der türkischen Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet werden. Dafür müssen jedoch bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein. Bei Vorliegen der entsprechenden therapeutischen Indikation ist eine fachärztliche Verordnung erforderlich. Für die SGK-Erstattung wird ein Gutachten eines medizinischen Gremiums oder einer Fachärztin beziehungsweise eines Facharztes benötigt.

Preis: Emend, 3 Kapseln: 1.049,27 TL

Resistenzmechanismen

• Aktivierung alternativer Signalwege: Nach einer Chemotherapie können nicht nur Substanz P, sondern auch andere Signalwege, etwa über Serotonin (5-HT3), Dopamin und Histamin, Übelkeit und Erbrechen auslösen. Wenn diese Signalwege überwiegen, kann Aprepitant, das ausschließlich den NK1-Rezeptor angreift, unzureichend wirksam sein.
• Überexpression von NK1-Rezeptoren: Wenn die Zahl der NK1-Rezeptoren im Brechzentrum des Gehirns zunimmt, kann Aprepitant in unveränderter Dosis möglicherweise nicht alle Rezeptoren blockieren. Dadurch kann die Wirkung des Arzneimittels abnehmen.
• Erhöhte Substanz-P-Spiegel: Wenn die Produktion von Substanz P nach einer Chemotherapie stark ansteigt, können die üblichen Aprepitant-Dosen unzureichend sein. Überschüssiges Neuropeptid bindet an nicht blockierte Rezeptoren und löst weiterhin Übelkeit und Erbrechen aus.
• Störungen der Resorption oder des Arzneimittelstoffwechsels: Bei oraler Einnahme von Aprepitant können Resorptionsprobleme, etwa durch gestörte Magen-Darm-Bewegungen, oder eine veränderte Aktivität der CYP3A4-Enzyme in der Leber die Plasmaspiegel senken. Dadurch kann die Wirksamkeit abnehmen und ein resistenzähnliches Bild entstehen.
• Genetische Unterschiede (pharmakogenetische Effekte): Bei manchen Menschen können Struktur oder Anzahl der NK1-Rezeptoren genetisch bedingt unterschiedlich sein. Diese individuellen Varianten können die Bindungsfähigkeit von Aprepitant verändern und zu einer individuellen Resistenzentwicklung führen.

Resorption

Aprepitant wird nach oraler Einnahme rasch und wirksam aufgenommen. Die Resorptionsgeschwindigkeit kann je nach Formulierung und Magen-Darm-Passagezeit variieren. Nach dem Übertritt ins Blut werden die höchsten Plasmaspiegel in der Regel innerhalb weniger Stunden erreicht. Die Einnahme mit einer Mahlzeit vermindert die Bioverfügbarkeit nicht wesentlich; das Arzneimittel kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Aprepitant verteilt sich weitgehend in den Körpergeweben. Es bindet in hohem Maße, zu mehr als 90%, an Blutproteine, insbesondere Albumin. Diese Eigenschaft ermöglicht einen längeren Verbleib im Blutkreislauf. Ein Teil kann zudem in den Liquor übertreten, da die als Ziel dienenden NK1-Rezeptoren im zentralen Nervensystem liegen.

Metabolismus

Das Arzneimittel wird in der Leber über das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Dieses baut den Wirkstoff zu weniger wirksamen Metaboliten ab. Aprepitant kann zugleich die Aktivität des Enzyms beeinflussen und beispielsweise als mäßiger Hemmer wirken. Daher besteht ein Risiko für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Dies wird insbesondere bei Dosisanpassungen gleichzeitig eingesetzter Chemotherapeutika berücksichtigt.

Ausscheidung

Aprepitant wird überwiegend über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung im Urin ist sehr gering. Daher ist bei Niereninsuffizienz in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Die Halbwertszeit, hier als Zeitraum der Aktivität im Körper beschrieben, beträgt etwa 9–13 Stunden; dies deutet auf eine über den Tag anhaltende Wirkung hin.

Dosierung

• Emend wird über 3 Tage als Bestandteil einer Behandlung verabreicht, die ein Kortikosteroid und einen 5-HT3-Antagonisten enthält.
• Die empfohlene Emend-Dosis beträgt am 1. Tag der Chemotherapie 125 mg oral 1 Stunde vor der Behandlung (1. Tag) sowie am Morgen des 2. und 3. Tages jeweils einmal täglich 80 mg. Dieses Schema ermöglicht eine Wirkung sowohl in der akuten Phase innerhalb der ersten 24 Stunden als auch in der verzögerten Phase vom 1.–3. Tag.
• Die Tabletten werden oral eingenommen und müssen im Ganzen geschluckt werden; sie dürfen weder zerkaut noch zerdrückt werden.
• Die Einnahme ist mit oder ohne Nahrung möglich.
• Die verordneten Dosen werden gewöhnlich am Tag der Chemotherapie begonnen und anschließend noch einige Tage fortgeführt.
• Obwohl die Behandlung kurz ist, ist die genaue Einhaltung der Dosierung für eine hohe Wirksamkeit besonders wichtig.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen über CYP3A4: Da Aprepitant CYP3A4 hemmt, können die Blutspiegel von Arzneimitteln steigen, die über dieses Enzym abgebaut werden. Dexamethason (Kortikosteroid): Der Spiegel kann steigen und eine Dosisreduktion erforderlich werden. Chemotherapeutika: Die Wirkung von Arzneimitteln wie Etoposid, Vinorelbin und Paclitaxel kann verstärkt sein, und das Nebenwirkungsrisiko kann zunehmen. Benzodiazepine, etwa Midazolam: Die sedierende Wirkung kann länger anhalten.
• CYP3A4-Induktoren (Arzneimittel, die den Abbau von Aprepitant beschleunigen): Sie können die Aprepitant-Plasmaspiegel senken und dadurch seine Wirkung abschwächen. Dazu gehören Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (St. John’s Wort).
• CYP3A4-Hemmer (können die Aprepitant-Spiegel erhöhen): Bei gleichzeitiger Anwendung können die Blutspiegel von Aprepitant steigen und Nebenwirkungen stärker ausfallen. Beispiele sind Ketoconazol, Clarithromycin und Itraconazol.
• Wechselwirkungen über CYP2C9: Aprepitant kann die Aktivität von CYP2C9 vermindern. Dadurch können sich die Spiegel bestimmter über dieses Enzym abgebauter Arzneimittel verändern. Warfarin (Gerinnungshemmer): Der INR-Wert kann sinken und das Thromboserisiko steigen. Tolbutamid (Antidiabetikum): Die Wirkung kann abnehmen. Phenytoin (Antiepileptikum): Der Spiegel kann sinken und die Anfallskontrolle beeinträchtigt werden.
• Wechselwirkung mit hormonellen Verhütungsmethoden: Aprepitant kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütung vermindern. Daher wird während der Behandlung und für mindestens 1 Monat danach eine zusätzliche Verhütungsmethode empfohlen.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Arzneimittelwechselwirkungen: Aprepitant kann insbesondere durch seinen Einfluss auf das Leberenzym CYP3A4 mit zahlreichen Arzneimitteln wechselwirken. Dadurch kann deren Wirkung verstärkt oder abgeschwächt werden.
• Steroide wie Dexamethason: Da ihre Wirkung zunehmen kann, wird die Dosis reduziert. Gerinnungshemmer wie Warfarin: Ihre Wirkung kann abnehmen; der INR-Wert muss überwacht werden.
• Antibabypillen: Ihre Wirksamkeit kann abnehmen. Während und nach der Behandlung ist ein zusätzlicher Verhütungsschutz erforderlich. Ohne ärztliche Rücksprache dürfen weder neue Arzneimittel begonnen noch bestehende abgesetzt werden.
• Wirkungen auf das Nervensystem: Bei manchen Betroffenen können Schwindel, Müdigkeit oder leichte Kopfschmerzen auftreten. Besonders bei Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit erfordern, etwa beim Autofahren, ist Vorsicht geboten.
• Einnahme mit Nahrungsmitteln: Aprepitant kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, täglich das gleiche Einnahmemuster einzuhalten. Nahrung beeinflusst die Resorption nicht wesentlich.
• Anwendung bei Kindern: Für Kinder wurden besondere Darreichungsformen wie Suspensionen entwickelt. Die Dosis muss jedoch nach Alter und Körpergewicht berechnet werden. Die Anwendung bei Kindern darf nur auf ärztliche Empfehlung erfolgen.
• Nieren- und Leberinsuffizienz: Da das Arzneimittel überwiegend über die Leber und weniger über die Nieren eliminiert wird, ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist eine vorsichtige Anwendung angezeigt; bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann die Anwendung eingeschränkt sein.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Sicherheit von Aprepitant in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Es ist nicht vollständig geklärt, ob es in die Muttermilch übergeht; Stillen wird jedoch nicht empfohlen. Frauen, die schwanger werden können, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Einhaltung der Dosierung und Behandlungsdauer: Aprepitant wird meist als kurze Behandlung über 3 Tage eingesetzt. Für die Wirksamkeit ist entscheidend, keine Dosis auszulassen und die Einnahme wie geplant durchzuführen.

Nebenwirkungen

• Müdigkeit: 13%
• Verminderter Appetit: 11%
• Kopfschmerzen: 5–7%
• Verstopfung: 4–6%
• Durchfall (Diarrhö): 3–5%
• Verdauungsbeschwerden: 3–4%
• Übelkeit: 2–4%
• Schluckauf: 2–3%
• Benommenheit: 2–3%
• Erhöhte Leberenzymwerte (AST/ALT): 1–4%
• Angst: 1–2%
• Schlaflosigkeit: 1–2%
• Mundtrockenheit
• Geschmacksstörungen
• Hautausschlag
• Juckreiz
• Infektion der oberen Atemwege
• Erbrechen
• Rückenschmerzen
• Muskelschmerzen
• Anaphylaktische Reaktion (allergischer Schock)
• Schwere Leberfunktionsstörung
• Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlag
• Verwirrtheit