Что такое апрепитант (Emend)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 26 марта 2003 года)
• Торговое название: Emend®
• Действующее вещество: Апрепитант
• Способ применения: Перорально (капсулы или суспензия); также имеется IV-форма — фосапрепитант
• Класс: Антагонист рецепторов NK1 (нейрокинина-1)
• Категория: Противорвотное средство (предотвращает тошноту и рвоту)
• Производитель: Merck & Co. , Inc.
• Дистрибьютор в Турции: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, у пациентов, получающих высоко- или умеренноэметогенную химиотерапию; профилактика послеоперационной тошноты и рвоты в определенных ситуациях

Что такое апрепитант и каков его механизм действия?

Апрепитант — противорвотный препарат, применяемый для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Обычно его используют при высокоэметогенных схемах, то есть схемах с высокой вероятностью рвоты, вместе с другими противорвотными средствами, например кортикостероидами и антагонистами серотониновых рецепторов. Он выпускается в форме для приема внутрь и обычно применяется перед лечением и в течение нескольких дней после него.

Каков механизм действия?

Апрепитант действует на рецепторы NK1 (нейрокинина-1) в рвотном центре головного мозга. При химиотерапии в кишечнике и центральной нервной системе выделяется нейропептид субстанция P. Связываясь с рецепторами NK1, он запускает тошноту и рвотный рефлекс.

Апрепитант связывается с NK1 и блокирует это действие субстанции P. Это предотвращает тошноту и рвоту как сразу после химиотерапии — в острой фазе, так и в течение нескольких дней — в отсроченной фазе.

В отличие от других противорвотных средств, апрепитант особенно эффективен при отсроченной тошноте и рвоте. Поэтому он занимает важное место в комбинированных лечебных стратегиях.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 26 марта 2003 года: Одобрен для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной химиотерапией.
• 28 октября 2005 года: Показание расширено на тошноту и рвоту при умеренноэметогенной химиотерапии.
• 20 июня 2006 года: Одобрен для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты.
• 25 января 2008 года: Внутривенная форма одобрена для профилактики тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии.
• 12 ноября 2010 года: Одобрено применение в режиме однократной дозы 150 mg.
• 28 августа 2015 года: Одобрено применение у детей 12–17 лет, а также у детей <12 лет с массой тела ≥30 kg.
• 17 декабря 2015 года: Пероральная суспензия одобрена для детей от 6 месяцев до 12 лет и пациентов, которые не могут проглотить капсулы.
• 1 февраля 2016 года: Показание расширено на профилактику тошноты и рвоты при умеренноэметогенной химиотерапии.

Регистрация в Турции

В Турции для Emend указаны следующие зарегистрированные терапевтические показания:

• В сочетании с другими противорвотными средствами у взрослых препарат показан для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты при первом и повторных курсах высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии, включая высокие дозы цисплатина.
• Показан для профилактики тошноты или рвоты при первом и повторных курсах комбинированной химиотерапии антрациклином — доксорубицином или эпирубицином — и циклофосфамидом.

Возмещается ли стоимость?

Emend входит в систему возмещения Учреждения социального обеспечения (SGK). Однако для возмещения необходимо соблюсти определенные условия. При наличии соответствующих терапевтических показаний препарат должен назначить врач-специалист. Для возмещения SGK требуется заключение врачебной комиссии или врача-специалиста о пациенте.

Цена: Emend, 3 капсулы: 1049,27 TL

Механизмы резистентности

• Активация альтернативных путей: Тошноту и рвоту после химиотерапии может вызывать не только субстанция P, но и другие пути, связанные с серотонином (5-HT3), дофамином и гистамином. Если они начинают преобладать, апрепитанта, направленного только на NK1, может быть недостаточно.
• Избыточная экспрессия рецепторов NK1: При увеличении числа рецепторов NK1 в рвотном центре головного мозга фиксированная доза апрепитанта может не блокировать их все. Это способно снижать действие препарата.
• Повышение уровня субстанции P: Если после химиотерапии выработка субстанции P чрезмерно возрастает, имеющиеся дозы апрепитанта могут оказаться недостаточными. Избыток нейропептида связывается с незаблокированными рецепторами и продолжает вызывать тошноту и рвоту.
• Нарушения всасывания или метаболизма препарата: При приеме апрепитанта внутрь его концентрация в плазме может снижаться вследствие нарушенного всасывания, например при расстройствах моторики ЖКТ, или измененной активности ферментов CYP3A4 в печени. Это снижает эффективность и может создавать картину, напоминающую резистентность.
• Генетические различия (фармакогенетические эффекты): У некоторых людей структура или число рецепторов NK1 могут генетически различаться. Индивидуальные вариации способны изменять эффективность связывания апрепитанта и приводить к индивидуальной резистентности.

Всасывание

Апрепитант быстро и эффективно всасывается при приеме внутрь. Скорость может различаться в зависимости от лекарственной формы и времени прохождения по ЖКТ. Обычно после поступления в кровь максимальная концентрация в плазме достигается в течение нескольких часов. Прием с пищей существенно не снижает биодоступность, поэтому препарат можно принимать натощак или во время еды.

Распределение

Апрепитант широко распределяется в тканях организма. Он в высокой степени — более 90% — связывается с белками крови, особенно альбумином. Это способствует более длительному пребыванию препарата в кровотоке. Он также может в некоторой степени проникать в спинномозговую жидкость, поскольку его мишени, рецепторы NK1, находятся в центральной нервной системе.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени ферментом CYP3A4, который расщепляет его до менее активных метаболитов. Апрепитант также может влиять на активность этого фермента, например выступать умеренным ингибитором, поэтому возможны взаимодействия с другими лекарствами. Это особенно учитывают при коррекции доз одновременно применяемых химиотерапевтических препаратов.

Выведение

Апрепитант выводится преимущественно с желчью и калом. Выведение почками с мочой очень низкое, поэтому при почечной недостаточности коррекция дозы обычно не требуется. Период полувыведения, то есть время сохранения активности в организме, составляет около 9–13 часов, что указывает на действие в течение дня.

Режим дозирования

• Emend назначают на 3 дня как часть схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-HT3.
• Рекомендуемая доза Emend — 125 mg внутрь за 1 час до лечения в 1-й день химиотерапии (1-й день), затем 80 mg один раз в сутки утром во 2-й и 3-й дни. Этот режим обеспечивает действие как в острой фазе (первые 24 часа), так и в отсроченной фазе (1–3-й дни).
• Таблетки принимают внутрь и проглатывают целиком; их нельзя разжевывать или измельчать.
• Можно принимать натощак или во время еды.
• Назначенные дозы обычно начинают принимать в день химиотерапии и затем продолжают еще несколько дней.
• Несмотря на короткую продолжительность лечения, для высокой эффективности крайне важно точно соблюдать режим приема.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействия с CYP3A4: поскольку апрепитант ингибирует CYP3A4, концентрация расщепляемых этим ферментом лекарств в крови может повышаться. Дексаметазон (кортикостероид): его концентрация может увеличиваться, что требует снижения дозы. Химиотерапевтические препараты: действие этопозида, винорелбина и паклитаксела может усиливаться с повышением риска побочных эффектов. Бензодиазепины, например мидазолам: седативное действие может продлеваться.
• Индукторы CYP3A4 (препараты, ускоряющие расщепление апрепитанта): они могут снижать его концентрацию в плазме и ослаблять действие. Примеры: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (St. John’s Wort).
• Ингибиторы CYP3A4 (могут повышать концентрацию апрепитанта): при совместном применении уровень апрепитанта в крови может повышаться, а побочные эффекты — усиливаться. Примеры: кетоконазол, кларитромицин, итраконазол.
• Взаимодействия с CYP2C9: апрепитант может снижать активность CYP2C9, изменяя концентрацию некоторых расщепляемых этим ферментом лекарств. Варфарин (антикоагулянт): INR может снижаться, а риск тромбообразования — повышаться. Толбутамид (противодиабетический препарат): действие может ослабляться. Фенитоин (противоэпилептический препарат): концентрация может снижаться, ухудшая контроль приступов.
• Взаимодействие с гормональными контрацептивами: апрепитант может снижать эффективность гормональных методов контрацепции. Поэтому во время лечения и не менее 1 месяца после него рекомендуется дополнительный метод предохранения.

Ситуации, требующие внимания

• Лекарственные взаимодействия: Апрепитант может взаимодействовать со многими препаратами, в частности влияя на фермент CYP3A4 в печени. В результате действие некоторых лекарств может усиливаться или ослабляться.
• Стероиды, например дексаметазон: дозу снижают, поскольку действие может усиливаться. Антикоагулянты, такие как варфарин: действие может ослабляться, необходим контроль INR.
• Противозачаточные таблетки: эффективность может снижаться, поэтому во время лечения и после него нужна дополнительная защита. Нельзя начинать новые препараты или отменять уже принимаемые без консультации с врачом.
• Влияние на нервную систему: У некоторых пациентов возможны головокружение, утомляемость или легкая головная боль. Следует соблюдать осторожность при занятиях, требующих внимания, например при вождении.
• Прием с пищей: Апрепитант можно принимать натощак или во время еды. Однако рекомендуется ежедневно придерживаться одного режима. Пища существенно не влияет на всасывание препарата.
• Применение у детей: Для детей разработаны специальные лекарственные формы, например суспензия. Однако дозу следует рассчитывать по возрасту и массе тела. У детей препарат необходимо применять только по рекомендации врача.
• Почечная и печеночная недостаточность: Поскольку препарат выводится преимущественно через печень, а не почки, коррекция дозы обычно не требуется. При легкой и умеренной печеночной недостаточности необходима осторожность; при тяжелой недостаточности применение может быть ограничено.
• Беременность и грудное вскармливание: Безопасность апрепитанта при беременности недостаточно доказана. Хотя точно неизвестно, проникает ли он в грудное молоко, грудное вскармливание не рекомендуется. Женщинам, которые могут забеременеть, необходима эффективная контрацепция. Соблюдение дозировки и продолжительность лечения: обычно апрепитант назначают коротким курсом на 3 дня. Для эффективности крайне важно не пропускать дозы и принимать препарат по плану.

Побочные эффекты

• Утомляемость: 13%
• Снижение аппетита: 11%
• Головная боль: 5–7%
• Запор: 4–6%
• Диарея (понос): 3–5%
• Диспепсия: 3–4%
• Тошнота: 2–4%
• Икота: 2–3%
• Ощущение дурноты: 2–3%
• Повышение печеночных ферментов (AST/ALT): 1–4%
• Тревожность: 1–2%
• Бессонница: 1–2%
• Сухость во рту
• Нарушение вкуса
• Сыпь
• Зуд
• Инфекция верхних дыхательных путей
• Рвота
• Боль в спине
• Мышечная боль
• Анафилактическая реакция (аллергический шок)
• Тяжелое нарушение функции печени
• Реакции гиперчувствительности (с сыпью)
• Спутанность сознания