Aprepitant (Emend) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 26 mart 2003)
• Ticarət adı: Emend®
• Təsiredici maddə: Aprepitant
• Tətbiq üsulu: Ağızdan istifadə (kapsul və ya suspenziya); həmçinin IV forması (fosaprepitant) da var
• Sinfi: NK1 (neyrokinin-1) reseptor antaqonisti
• Kateqoriya: Antiemetik (qusma və ürəkbulanmanın qarşısını alan)
• İstehsalçı: Merck & Co., Inc.
• Türkiyədə təchizatçısı: MSD İlaçları (Merck Sharp & Dohme)
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Yüksək və ya orta emetogen kimyaterapiya alan pasiyentlərdə kimyaterapiyaya bağlı ürəkbulanma və qusmanın qarşısının alınması; əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusmanın qarşısının alınması (müəyyən hallarda)

Aprepitant nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Aprepitant kimyaterapiyaya bağlı ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün istifadə olunan antiemetik (qusmanı önləyən) dərmandır. Adətən yüksək emetogen (qusma yaratma potensialı yüksək) kimyaterapiya rejimlərində digər antiemetiklərlə (məsələn, kortikosteroidlər və serotonin reseptor antaqonistləri) birlikdə istifadə olunur. Ağızdan qəbul olunan forması var və adətən müalicədən əvvəl, eləcə də sonrakı bir neçə gün istifadə edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Aprepitant beyindəki qusma mərkəzində yerləşən NK1 (neyrokinin-1) reseptorlarını hədəfləyərək işləyir. Kimyaterapiya tətbiq olunduqda bağırsaqlardan və mərkəzi sinir sistemindən P maddəsi adlı neyropeptid ifraz olunur. Bu maddə NK1 reseptorlarına bağlanaraq ürəkbulanma və qusma refleksini başladır.

Aprepitant NK1 reseptorlarına bağlanaraq P maddəsinin bu təsirini bloklayır. Beləliklə, həm kimyaterapiyadan dərhal sonra (kəskin dövr), həm də bir neçə gün ərzində yarana biləcək (gecikmiş dövr) ürəkbulanma və qusmanın qarşısı alınır.

Digər antiemetiklərdən fərqli olaraq aprepitant xüsusilə gecikmiş ürəkbulanma və qusmaya daha effektiv təsir edir. Buna görə kombinə müalicə strategiyalarında mühüm yer tutur.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 26 mart 2003: Yüksək emetogen kimyaterapiyaya bağlı kəskin və gecikmiş ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün təsdiqləndi.
• 28 oktyabr 2005: Orta emetogen kimyaterapiyaya bağlı ürəkbulanma və qusma üçün göstəriş genişləndirildi.
• 20 iyun 2006: Əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün təsdiqləndi.
• 25 yanvar 2008: Venadaxili forması yüksək emetogen kimyaterapiyaya bağlı ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün təsdiqləndi.
• 12 noyabr 2010: 150 mg təkdozalı rejim kimi istifadə üçün təsdiq alındı.
• 28 avqust 2015: 12–17 yaşlı və ≥30 kg çəkili <12 yaşlı pediatrik pasiyentlərdə istifadə üçün təsdiq alındı.
• 17 dekabr 2015: 6 ay–12 yaşlı uşaqlar və kapsul uda bilməyən pasiyentlər üçün ağızdan qəbul olunan suspenziya forması təsdiqləndi.
• 1 fevral 2016: Orta emetogen kimyaterapiyaya bağlı ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün göstəriş genişləndirildi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Emend-in Türkiyədə qeydiyyatdan keçdiyi hallar / terapevtik göstərişlər belə müəyyən edilmişdir:

• Yetkinlərdə digər antiemetik vasitələrlə birlikdə yüksək dozalı sisplatin də daxil olmaqla yüksək emetogen xərçəng kimyaterapiyasının ilkin və təkrar kurslarının yaratdığı kəskin və gecikmiş ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün göstərişdir.
• Antrasiklin (doksorubisin və ya epirubisin) və siklofosfamid kombinə kimyaterapiyasının ilkin və təkrar kursları ilə bağlı ürəkbulanma və ya qusmanın qarşısını almaq üçün göstərişdir.

Xərci ödənilirmi?

Emend Türkiyənin Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən xərci ödənilən preparatlar arasındadır. Lakin ödəniş üçün müəyyən şərtlər yerinə yetirilməlidir. Müvafiq terapevtik göstərişlər olduqda mütəxəssis həkim tərəfindən reseptlə verilməlidir. SGK ödənişi üçün pasiyentə aid tibbi şura rəyi və ya mütəxəssis həkim rəyi tələb olunur.

Qiyməti: Emend 3 kapsul 1049,27 TL

Davamlılıq mexanizmləri

• Alternativ yolların aktivləşməsi: Kimyaterapiyadan sonra ürəkbulanma və qusmanı yalnız P maddəsi deyil, serotonin (5-HT3), dopamin və histamin kimi müxtəlif yollar da başlada bilər. Bu siqnal yolları üstünlük qazanarsa, yalnız NK1 reseptorunu hədəfləyən aprepitant yetərsiz qala bilər.
• NK1 reseptorlarının həddindən artıq ekspressiyası: Beyindəki qusma mərkəzində NK1 reseptorlarının sayı artarsa, sabit dozada verilən aprepitant bu reseptorların hamısını bloklaya bilməyə bilər. Bu, dərmanın təsirini azalda bilər.
• P maddəsinin səviyyəsinin artması: Kimyaterapiyadan sonra P maddəsinin istehsalı həddindən artıq artarsa, mövcud aprepitant dozaları yetərsiz qala bilər. Artıq neyropeptid bloklanmamış reseptorlara bağlanaraq ürəkbulanma-qusmanı başlatmağa davam edir.
• Dərmanın sorulmasında və ya metabolizmində pozğunluqlar: Aprepitant ağızdan qəbul olunduqda sorulma problemləri (məsələn, mədə-bağırsaq hərəkətlərinin pozulması) və ya qaraciyərdə CYP3A4 fermentlərinin dəyişən aktivliyi səbəbindən plazma səviyyəsi azala bilər. Bu da dərmanın effektivliyini aşağı salaraq davamlılığa bənzər vəziyyət yarada bilər.
• Genetik fərqlər (farmakogenetik təsirlər): Bəzi şəxslərdə NK1 reseptorlarının quruluşu və ya sayı genetik olaraq fərqli ola bilər. Bu fərdi dəyişkənlik aprepitantın bağlanma effektivliyini dəyişə və fərdi davamlılıq yarada bilər.

Sorulma

Aprepitant ağızdan qəbul olunduqda sürətli və effektiv sorulur. Sorulma sürəti dərmanın formulasından və mədə-bağırsaq keçid müddətindən asılı olaraq dəyişə bilər. Adətən dərman qana keçdikdən sonra plazmada ən yüksək səviyyəyə bir neçə saat ərzində çatılır. Yeməklə birlikdə qəbulu biomənimsənilməsini əhəmiyyətli azaltmır; buna görə ac və ya tox qarına qəbul edilə bilər.

Paylanma

Aprepitant orqanizm toxumalarına geniş paylanır. Qandakı zülallara, xüsusilə albuminə yüksək dərəcədə (90%-dən çox) bağlanır. Bu xüsusiyyət dərmanın qan dövranında daha uzun qalmasını təmin edir. Həmçinin müəyyən miqdarda onurğa-beyin mayesinə keçə bilər, çünki hədəfi olan NK1 reseptorları mərkəzi sinir sistemindədir.

Metabolizm

Dərman qaraciyərdə CYP3A4 fermenti vasitəsilə metabolizə olunur. Bu ferment dərmanı parçalayaraq daha az təsirli metabolitlərə çevirir. Aprepitant həm də bu fermentin aktivliyinə təsir edə bilər (məsələn, orta dərəcəli inhibitor ola bilər), buna görə digər dərmanlarla qarşılıqlı təsir riski daşıyır. Bu, xüsusilə birlikdə istifadə olunan kimyaterapiya dərmanlarının doza tənzimlənməsində nəzərə alınır.

Xaric olunma

Aprepitant orqanizmdən əsasən öd yolu ilə, nəcislə xaric olunur. Böyrəklərdən sidiklə xaric olunması olduqca aşağıdır. Buna görə böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə adətən dozanın tənzimlənməsi lazım deyil. Dərmanın yarımparçalanma müddəti, yəni orqanizmdə aktiv qaldığı vaxt təxminən 9–13 saatdır; bu da təsirinin gün ərzində davam etdiyini göstərir.

Dozalararası interval

• Emend kortikosteroid və 5-HT3 antaqonisti olan müalicənin bir hissəsi kimi 3 gün verilir.
• Emend-in tövsiyə olunan dozası kimyaterapiyanın 1-ci günündə müalicədən 1 saat əvvəl ağızdan qəbul olunan 125 mg (1-ci gün) və 2-ci, 3-cü günlərin səhərləri gündə bir dəfə qəbul olunan 80 mg-dır. Bu doza sxemi dərmanın həm kəskin fazada (ilk 24 saat), həm də gecikmiş fazada (1–3-cü günlər) effektiv olmasını təmin edir.
• Tabletlər ağızdan qəbul olunur və bütöv udulmalıdır; çeynənməməli və ya əzilməməlidir.
• Ac və ya tox qarına qəbul oluna bilər.
• Müəyyən edilmiş dozalara adətən kimyaterapiya ilə eyni gün başlanır, sonra bir neçə gün davam edilir.
• Müalicə müddəti qısa olsa da, yüksək effektivlik üçün dozalara tam riayət çox vacibdir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 ilə qarşılıqlı təsirlər: aprepitant CYP3A4-ü inhibə etdiyi üçün bu fermentlə parçalanan dərmanların qandakı səviyyəsi arta bilər. Deksametazon (kortikosteroid): səviyyəsini artıra bilər və dozanı azaltmaq lazım gələ bilər. Kimyaterapiya dərmanları: etopozid, vinorelbin, paklitaksel kimi dərmanların təsirini artıra və əlavə təsir riskini yüksəldə bilər. Benzodiazepinlər (məsələn, midazolam): sedativ təsir uzana bilər.
• CYP3A4 induktorları (aprepitantı daha sürətlə parçalayan dərmanlar): bu dərmanlar aprepitantın plazma səviyyəsini azaldaraq təsirini zəiflədə bilər. Rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s Wort (sarı dazı)
• CYP3A4 inhibitorları (aprepitant səviyyəsini artıra bilər): bu dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə aprepitantın qandakı səviyyəsi arta, əlavə təsirlər ağırlaşa bilər. Ketokonazol, klaritromisin, itrakonazol
• CYP2C9 ilə qarşılıqlı təsirlər: aprepitant CYP2C9-un aktivliyini azalda bilər. Bu da həmin fermentlə parçalanan bəzi dərmanların səviyyəsini dəyişə bilər. Varfarin (qan durulducu): INR səviyyəsi azala və laxtalanma riski arta bilər. Tolbutamid (antidiabetik): təsiri azala bilər. Fenitoin (antiepileptik): səviyyəsi azala və qıcolmaya nəzarət pozula bilər.
• Hormonal kontrasepsiya ilə qarşılıqlı təsir: aprepitant hormon əsaslı kontrasepsiya üsullarının effektivliyini azalda bilər. Buna görə müalicə müddətində və sonrasında ən azı 1 ay əlavə kontrasepsiya üsulu tövsiyə olunur.

Diqqət yetirilməli hallar

• Dərman qarşılıqlı təsirləri: Aprepitant xüsusilə qaraciyərdə CYP3A4 fermentinə təsir edərək bir çox dərmanla qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Bu, bəzi dərmanların təsirini artıra və ya azalda bilər.
• Steroidlər (məsələn, deksametazon): təsirləri arta biləcəyi üçün doza azaldılır. Varfarin kimi qan durulducular: təsiri azala bilər, INR səviyyəsi izlənməlidir.
• Kontraseptiv həblər: effektivliyi azala bilər, müalicə müddətində və sonrasında əlavə qorunma lazımdır. Həkimlə məsləhətləşmədən yeni dərmana başlanmamalı və ya mövcud dərman dayandırılmamalıdır.
• Sinir sisteminə təsirlər: Bəzi pasiyentlərdə başgicəllənmə, yorğunluq və ya yüngül baş ağrısı ola bilər. Xüsusilə diqqət tələb edən işlərdə (avtomobil sürmək kimi) ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Qida ilə istifadə: Aprepitant ac və ya tox qarına qəbul oluna bilər. Lakin hər gün eyni qaydada qəbulu tövsiyə olunur. Qida ilə birlikdə qəbul dərmanın sorulmasına aydın təsir göstərmir.
• Uşaqlarda istifadə: Pediatrik istifadə üçün xüsusi doza formaları (məsələn, suspenziya) hazırlanmışdır. Lakin doza yaşa və çəkiyə görə hesablanmalıdır. Uşaqlarda mütləq həkim tövsiyəsi ilə istifadə olunmalıdır.
• Böyrək və qaraciyər çatışmazlığı: Dərman böyrəkdən daha çox qaraciyər yolu ilə xaric olunduğu üçün adətən dozanın tənzimlənməsi lazım deyil. Yüngül və orta qaraciyər çatışmazlığında ehtiyatla istifadə olunmalı; irəliləmiş çatışmazlıqda istifadəsi məhdud ola bilər.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Aprepitantın hamiləlikdə təhlükəsizliyi kifayət qədər sübut olunmayıb. Ana südünə keçib-keçmədiyi tam bilinməsə də, ana südü ilə qidalandırma tövsiyə olunmur. Hamilə qalma ehtimalı olan qadınlar üçün effektiv kontrasepsiya üsulları tətbiq edilməlidir. Dozaya riayət və müalicə müddəti: aprepitant adətən 3 günlük qısamüddətli müalicə şəklində tətbiq olunur. Dozaların ötürülməməsi və planlaşdırıldığı kimi qəbulu müalicənin effektivliyi üçün mühümdür.

Əlavə təsirlər

• Yorğunluq: 13%
• İştahanın azalması: 11%
• Baş ağrısı: 5–7%
• Qəbizlik: 4–6%
• İshal (diareya): 3–5%
• Həzmsizlik: 3–4%
• Ürəkbulanma: 2–4%
• Hıçqırıq: 2–3%
• Sərsəmlik hissi: 2–3%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT): 1–4%
• Narahatlıq: 1–2%
• Yuxusuzluq: 1–2%
• Ağız quruluğu
• Dad hissinin pozulması
• Səpgi
• Qaşınma
• Yuxarı tənəffüs yolu infeksiyası
• Qusma
• Bel ağrısı
• Əzələ ağrıları
• Anafilaktik reaksiya (allergik şok)
• Ciddi qaraciyər funksiyası pozğunluğu
• Yüksək həssaslıq reaksiyaları (səpgi ilə birlikdə)
• Şüur bulanıqlığı