ما هو Cyclophosphamide (Endoxan)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 1959)
• الاسم التجاري: Cytoxan®, Endoxan®
• المادة الفعالة: سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide)
• طريقة الإعطاء: قرص فموي، حقن وريدي
• الفئة: عامل مؤلكل (مشتق خردل النيتروجين)
• التصنيف: مضاد للأورام، مثبط للمناعة
• الشركة المصنعة: Baxter وAmneal وRoxane في الولايات المتحدة؛ وBaxter İlaç في تركيا
• التوزيع في تركيا: باسم Endoxan®، من Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• السرطانات المعتمد لها: ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL)، والنقوي الحاد (AML)، واللمفاوي المزمن (CLL)، والنقوي المزمن (CML)، ولمفوما Hodgkin وغير Hodgkin، والورم النقوي المتعدد، وسرطان الثدي والمبيض، والورم الأرومي الشبكي والعصبي، وساركومات الأنسجة الرخوة (ساركوما Ewing والساركوما العضلية المخططة)، والفطار الفطراني (لمفوما الخلايا التائية الجلدية المتقدمة)

ما هو Endoxan؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Endoxan دواء علاج كيميائي ومثبط للمناعة مادته الفعالة سيكلوفوسفاميد (cyclophosphamide)، ويستخدم لعلاج السرطان وبعض أمراض الجهاز المناعي. وتشمل استخداماته أورامًا خبيثة عديدة كابيضاضات الدم واللمفومات وسرطاني الثدي والمبيض. ويستخدم أيضًا في أمراض مناعية ذاتية (مثل الذئبة الحمامية الجهازية والمتلازمة النفروزية).

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• Endoxan عامل مؤلكل يؤثر بإتلاف DNA الخلية.
• له خاصية طليعة الدواء (Prodrug): يتحول في الكبد إلى الشكل الفعال بعد دخوله الجسم. ويستهدف مستقلبه الفعال phosphoramide mustard الحمض النووي للخلية السرطانية.
• يضيف مجموعة ألكيل إلى DNA: فيخل ببنيته ويسبب روابط متصالبة بين سلاسله (cross-linking). ويمنع ذلك انقسام الخلية (الانقسام المتساوي).
• يبدأ موت الخلية المبرمج (الاستماتة): تدمر الخلية نفسها إذا عجزت عن إصلاح ضرر DNA. ويؤثر ذلك خاصة في الخلايا السرطانية سريعة الانقسام.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 16 نوفمبر 1959: اعتمدت FDA الدواء المسمى Cytoxan® (سيكلوفوسفاميد) لعلاج أمراض خبيثة متنوعة.
• 17 أغسطس 1999: منحت FDA موافقة لسيكلوفوسفاميد المصنع من Roxane Laboratories تحت طلب دواء جديد مختصر (ANDA) برقم 040032.
• 30 مايو 2018: حصلت Amneal Pharmaceuticals على موافقة FDA لمنتج Cyclophosphamide for Injection USP. وهو مكافئ جنيس لـ Cytoxan® بقوارير جرعة واحدة من 500 mg و1 g و2 g.
• 5 يوليو 2023: حصلت Nevakar Injectables على موافقة FDA لحقن سيكلوفوسفاميد مخففة جاهزة للاستخدام بتركيز 200 mg/mL. وطُورت الصيغة للاستخدام كعلاج مشترك في أنواع سرطان مختلفة.

الترخيص في تركيا

حُددت حالات ترخيص Endoxan في بلدنا / استطباباته العلاجية كما يلي:

الاستطبابات العلاجية

• ابيضاضات الدم
• اللمفومات
• الأورام الصلبة
• الأمراض المناعية الذاتية المترقية
• العلاج المثبط للمناعة في زرع الأعضاء
• التهيئة قبل زرع نقي العظم الخيفي

هل يوجد تعويض عن Endoxan؟

يرد في قائمة الأدوية التي لا يُشترط لها استطباب محدد عند تشخيص السرطان. وتشمله SGK بالتعويض في جميع تشخيصات السرطان.

السعر: Endoxan 50 mg قرص مغلف، بسعر 731. 70 TL.

آليات المقاومة

• اختلال تنشيط الدواء: سيكلوفوسفاميد طليعة دواء (prodrug) يجب أن تتحول إلى شكل فعال في الكبد. وإذا انخفض نشاط إنزيمات CYP450 الكبدية، فلا يُنشط بما يكفي. فتقل المادة الفعالة التي تصل إلى الخلية السرطانية ويصبح الدواء غير فعال.
• إزالة سمية الدواء: قد تعطل الخلايا السرطانية الدواء بزيادة مواد كالغلوتاثيون. ويربط إنزيم Glutathione S-transferase (GST) الشكل الفعال ويجعله غير ضار. ويمنع ذلك تأثير الدواء المؤذي لـ DNA.
• زيادة آليات إصلاح DNA: يؤثر Endoxan بتكوين روابط متصالبة في DNA. وقد تزيد الخلايا السرطانية إنزيمات إصلاح DNA القادرة على إصلاحها (مثل MGMT). وعند الإصلاح السريع يستمر الانقسام ولا تموت الخلية. وينبغي أن تموت الخلايا المتضررة (الاستماتة). لكن بعض الخلايا السرطانية تتجاهل هذه الإشارات بطفرة p53 أو زيادة Bcl-2. وعندئذ لا تدمر نفسها رغم الضرر ويصبح الدواء غير فعال.
• تزيد بعض الخلايا بروتينات الضخ مثل P-glycoprotein التي تطرح الدواء خارجها. ويخفض ذلك تركيزه داخل الخلايا ويسبب المقاومة.

الامتصاص

• يُمتص قرص Endoxan بسرعة عند تناوله بالفم.
• الامتصاص مرتفع عادة؛ والتوافر الحيوي بين %75–90.
• يبلغ أعلى مستوى دموي (ذروة التركيز البلازمي) خلال 0. 5–1. 5 ساعة.
• لا يتأثر الامتصاص كثيرًا بتناوله مع الطعام.

التوزع

• نسبة الارتباط ببروتينات البلازما: %20–50
• ينتشر في نطاق واسع من الجسم: قد يبلغ أعضاء عديدة منها الكبد والكلى والرئة ونقي العظم والأنسجة الورمية.
• قد يعبر الحاجز الدموي الدماغي جزئيًا، ولذلك يستخدم في بعض أورام الدماغ أيضًا.
• يعبر المشيمة وقد ينتقل إلى حليب الأم.

الاستقلاب

• سيكلوفوسفاميد طليعة دواء (prodrug) تتحول في الكبد إلى الشكل الفعال.
• تنشطه إنزيمات السيتوكروم P450 (خاصة CYP2B6 وCYP3A4).
• مستقلبه الفعال: 4-hydroxycyclophosphamide وaldophosphamide؛ وهو الشكل المؤذي لـ DNA.
• يتشكل أيضًا المستقلب السام acrolein (قد يضر المثانة، ولذلك يوصى بشرب ماء وفير).

الإطراح

• يُطرح في البول عبر الكلى: %50–70 خلال أول 24 ساعة.
• معظم الإطراح بشكل مستقلبات، لكن قد يُطرح %10–20 دون تغير.
• العمر النصفي: لدى البالغين نحو 3–12 ساعة
• قد تطول المدة في القصور الكبدي أو الكلوي ويلزم تعديل الجرعة.

نطاق الجرعة

• سرطان الثدي: الجرعة: 100–150 mg/m²/gün (يوميًا). عادة 14 يومًا (بروتوكول CMF: سيكلوفوسفاميد + methotrexate + 5-FU). كل 28 يومًا
• اللمفوما (Hodgkin / غير Hodgkin): 100 mg/m²/gün، لمدة 7–14 يومًا. عادة ضمن العلاج المشترك (مثل CHOP: Cyclophosphamide، Doxorubicin، Vincristine، Prednisone)
• الورم النقوي المتعدد: 50–100 mg/m²/gün، لمدة 5–14 يومًا. يستخدم في بروتوكولات مشتركة (مثل Cyclo-VMP: سيكلوفوسفاميد + bortezomib + prednisone)
• ابيضاض الدم (ALL / AML): 2–3 mg/kg/gün. عادة 5–7 أيام، والاستخدام الفموي نادر، ويُفضل IV غالبًا لكن يمكن استخدام جرعات فموية داعمة.
• سرطان المبيض والخصية: 100–150 mg/m²/gün، لمدة 5–10 أيام. مع علاجات كيميائية مشتركة (مثل cisplatin وetoposide)
• الورم الأرومي العصبي وساركوما Ewing والساركوما العضلية المخططة (للأطفال): 2–5 mg/kg/gün، لمدة 5–7 أيام. يدخل في مشاركات العلاج الكيميائي (مثل VAC – Vincristine، Actinomycin-D، Cyclophosphamide)
• في العلاج الاستمراري (خاصة ALL): 50 mg/m²/gün أو جرعة ثابتة 50 mg/gün. في العلاج الاستمراري الطويل.

التداخلات الدوائية

• أدوية تؤثر في إنزيمات الكبد (CYP450): Phenytoin، carbamazepine، rifampicin (تسبب هدمًا أسرع في الكبد)، ونبتة القديس يوحنا (St. John’s Wort). قد تقل الفعالية.
• مثبطات الإنزيمات (قد ترفع مستوى Endoxan وخطر السمية): مضادات الفطريات الآزولية (ketoconazole، voriconazole)، ومضادات الماكروليد الحيوية (erythromycin، clarithromycin)، وعصير الغريب فروت
• قد تزيد السمية مع أدوية مثل doxorubicin وetoposide وvincristine وbleomycin. ويرتفع خاصة خطر تثبيط النخاع (نقص الكريات البيضاء والصفيحات).
• قد تزيد الآثار القلبية عند استخدامه مع أدوية سامة للقلب (مثل trastuzumab).
• قد يفرط تثبيط الجهاز المناعي ويزداد خطر العدوى مع مثبطات المناعة مثل azathioprine وmethotrexate وtacrolimus.
• يجب عدم استخدامه مع اللقاحات الحية (مثل الجدري المائي والحصبة والحمى الصفراء). فقد يسبب خطر عدوى خطيرة بل قاتلة. ويمكن إعطاء اللقاحات الميتة لكن الاستجابة المناعية قد تكون ضعيفة.
• قد يزيد خطر النزف مع warfarin (Coumadin). ويجب رصد INR بعناية.
• يوجد خطر سمية المثانة (دم في البول والتهاب مثانة) مع Endoxan. وقد تزيده الأدوية المهيجة للمسالك البولية.
• Allopurinol: قد يزيد تثبيط نقي العظم مع Endoxan مرتفع الجرعة.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• قد يثبط Endoxan نقي العظم، فيحدث نقص كريات بيضاء وصفيحات وفقر دم. ويجب متابعة تعداد الدم ووظائف الكبد/الكلى بانتظام.
• تزداد قابلية العدوى بسبب التثبيط المناعي. ويجب مراجعة الطبيب فورًا عند حمى أو ألم حلق أو سعال أو حرقة بول. وينبغي تجنب الزحام والمرضى والاهتمام بقواعد النظافة.
• Acrolein ناتج ثانوي سام للدواء قد يؤذي المثانة ويسبب التهاب مثانة نزفيًا (دمًا في البول). ويقلل شرب 2-3 لترات ماء على الأقل يوميًا هذا الخطر. ويمكن استخدام عامل واقٍ (مثل Mesna) إذا أوصى الطبيب.
• قد يضر Endoxan الجنين ويسبب عيوبًا خلقية. ويجب منع الحمل تمامًا واستخدام وسائل فعالة. ويجب عدم استخدامه أثناء الرضاعة لإمكان انتقاله إلى الحليب.
• يجب عدم أخذ اللقاحات الحية (الحصبة والجدري المائي وBCG وغيرها) أثناء العلاج، فقد تسبب عدوى خطيرة مع التثبيط المناعي. وإذا لزم لقاح، فينبغي تخطيطه تحت إشراف الطبيب.
• يجب إبلاغ الطبيب بجميع الأدوية المستخدمة (بوصفة أو دونها أو العشبية). وقد تتداخل خاصة المضادات الحيوية وأدوية الصرع والفطريات ومميعات الدم (warfarin) والمنتجات العشبية (خاصة نبتة القديس يوحنا).
• قد تظهر تقرحات الفم؛ وينبغي استخدام فرشاة ناعمة والاهتمام بنظافة الفم. وإذا لزم علاج سني، فينبغي التخطيط له قبل العلاج الكيميائي.
• قد يحدث تساقط شعر مؤقت. وينمو عادة مجددًا بعد انتهاء العلاج.
• قد تظهر آثار كالغثيان والقيء وفقدان الشهية، ويمكن للطبيب إعطاء علاجات داعمة.
• قد يلزم تعديل الجرعة في القصور الكلوي أو الكبدي.
• ينبغي تخصيص الجرعة والمتابعة للمسنين والأطفال.
• قد يوجد خطر ابيضاض دم ثانوي مع الاستخدام الطويل؛ وإشراف الطبيب مهم.

الآثار الجانبية

• نقص الكريات البيضاء: %60–90
• نقص الصفيحات: %20–40
• فقر الدم: %20–30
• الغثيان والقيء: %30–60
• فقدان الشهية: %20–30
• تساقط الشعر (الثعلبة): %30–65
• الوهن / التعب: %15–25
• تقرحات الفم / التهاب المخاطية: %5–10
• الإسهال: %5–10
• الدوخة / الصداع: %3–5
• ارتفاع إنزيمات الكبد العابر: نحو %5
• طفح جلدي / حكة: %2–5
• انخفاض مؤقت في الحيوانات المنوية / البويضات: %1–10
• التهاب المثانة النزفي (دم في البول): %0. 5–1
• سمية الرئة (التليف وغيرها): %0. 
• اضطرابات نظم القلب: < %1
• تفاعلات تحسسية: %0
• تغير الطعم: %0. 
• ابيضاض دم ثانوي أوMDS: أقل من %0. 1
• سرطان المثانة: أقل من %0. 1
• تثبيط مناعي شديد: أقل من %0. 1
• عقم دائم: أقل من %0. 1
• تأق / تفاعل تحسسي خطير: أقل من %0. 1