سیکلوفسفامید (Endoxan) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 1959)
• نام تجاری: Cytoxan®، Endoxan®
• مادهٔ مؤثره: سیکلوفسفامید (Cyclophosphamide)
• روش مصرف: قرص خوراکی، تزریق وریدی
• رده: عامل آلکیله‌کننده (مشتق خردل نیتروژنی)
• دسته: ضدنئوپلاستیک، سرکوبگر ایمنی
• تولیدکننده: در آمریکا Baxter، Amneal و Roxane؛ در ترکیه Baxter İlaç
• عرضه در ترکیه: با نام Endoxan® توسط Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL)، لوسمی میلوئیدی حاد (AML)، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، لوسمی میلوئیدی مزمن (CML)، لنفوم هوچکین، لنفوم غیرهوچکین، میلوم متعدد، سرطان پستان، سرطان تخمدان، رتینوبلاستوم، نوروبلاستوم، سارکوم‌های بافت نرم مانند سارکوم یوئینگ و رابدومیوسارکوم، و مایکوزیس فونگوئیدس (لنفوم پوستی سلول T پیشرفته)

اندوکسان چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Endoxan داروی شیمی‌درمانی و سرکوبگر ایمنی با مادهٔ مؤثرهٔ سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) است که در درمان سرطان و برخی بیماری‌های دستگاه ایمنی استفاده می‌شود. موارد مصرف آن شامل بسیاری از بیماری‌های بدخیم مانند لوسمی‌ها، لنفوم‌ها و سرطان‌های پستان و تخمدان است. همچنین در بیماری‌های خودایمنی، مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک و نشانگان نفروتیک، کاربرد دارد.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• Endoxan یک عامل آلکیله‌کننده است که با آسیب‌رساندن به DNA سلول اثر می‌کند.
• ویژگی پیش‌دارو دارد: پس از ورود به بدن، در کبد به شکل فعال تبدیل می‌شود. متابولیت فعال آن، فسفورامید ماسترد، DNA سلول سرطانی را هدف قرار می‌دهد.
• به DNA گروه آلکیل اضافه می‌کند و ساختار آن را مختل می‌سازد. باعث ایجاد اتصال متقاطع میان رشته‌های DNA می‌شود (cross-linking). این وضعیت تقسیم سلولی (میتوز) را مهار می‌کند.
• مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول (آپوپتوز) را آغاز می‌کند: اگر سلول نتواند آسیب DNA را ترمیم کند، خود را از بین می‌برد. این اثر به‌ویژه بر سلول‌های سرطانی سریع‌تقسیم مؤثر است.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 16 نوامبر 1959: FDA داروی Cytoxan® (سیکلوفسفامید) را برای درمان بیماری‌های بدخیم مختلف تأیید کرد.
• 17 اوت 1999: FDA سیکلوفسفامید تولیدشده توسط Roxane Laboratories را در چارچوب درخواست اختصاری داروی جدید (ANDA) با شمارهٔ 040032 تأیید کرد.
• 30 مه 2018: Amneal Pharmaceuticals برای محصول Cyclophosphamide for Injection USP از FDA تأیید گرفت. این محصول به‌عنوان معادل ژنریک Cytoxan® در ویال‌های تک‌دوز 500 mg، 1 g و 2 g عرضه می‌شود.
• 5 ژوئیهٔ 2023: Nevakar Injectables برای تزریق رقیق‌شدهٔ آمادهٔ مصرف سیکلوفسفامید با غلظت 200 mg/mL از FDA تأیید گرفت. این فرمولاسیون برای کاربرد به‌عنوان درمان ترکیبی انواع سرطان توسعه یافته است.

مجوز در ترکیه

موارد مجوزدار / موارد مصرف درمانی Endoxan در جمهوری ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی

• لوسمی‌ها
• لنفوم‌ها
• تومورهای جامد
• بیماری‌های خودایمنی پیشرونده
• درمان سرکوبگر ایمنی در پیوند اعضا
• آماده‌سازی پیش از پیوند آلوژنیک مغز استخوان

آیا Endoxan تحت پوشش هزینه است؟

در فهرست داروهایی قرار دارد که برای تشخیص سرطان، شرط مورد مصرف برای آن‌ها بررسی نمی‌شود. برای تمام تشخیص‌های سرطان تحت پوشش سازمان SGK ترکیه است.

قیمت: قیمت قرص روکش‌دار Endoxan با دوز 50 mg برابر 731. 70 TL است.

سازوکارهای مقاومت

• اختلال در فعال‌شدن دارو: سیکلوفسفامید یک پیش‌دارو است و باید در کبد به شکل فعال تبدیل شود. اگر فعالیت آنزیم CYP450 کبد کاهش یابد، دارو به‌اندازهٔ کافی فعال نمی‌شود. در این وضعیت مقدار مادهٔ فعال رسیده به سلول سرطانی کاهش می‌یابد و دارو بی‌اثر می‌ماند.
• سم‌زدایی دارو: سلول‌های سرطانی می‌توانند با افزایش موادی مانند گلوتاتیون، دارو را بی‌اثر کنند. آنزیم گلوتاتیون S-ترانسفراز (GST) به شکل فعال متصل می‌شود و آن را بی‌ضرر می‌کند. این کار مانع اثر آسیب‌رسان دارو بر DNA می‌شود.
• افزایش سازوکارهای ترمیم DNA: Endoxan با ایجاد اتصال‌های متقاطع در DNA اثر می‌کند. سلول‌های سرطانی ممکن است آنزیم‌های ترمیم DNA، مانند MGMT، را افزایش دهند که می‌توانند این اتصال‌ها را ترمیم کنند. وقتی آسیب DNA به‌سرعت ترمیم شود، سلول به تقسیم ادامه می‌دهد و نمی‌میرد. سلول‌های آسیب‌دیده باید بمیرند (آپوپتوز)، اما برخی سلول‌های سرطانی با جهش p53 یا افزایش Bcl-2 این پیام‌ها را نادیده می‌گیرند. در این وضعیت حتی با وجود آسیب، سلول خود را از بین نمی‌برد و دارو بی‌اثر می‌شود.
• برخی سلول‌ها مقدار پروتئین‌های پمپی مانند P-گلیکوپروتئین را افزایش می‌دهند که دارو را از سلول بیرون می‌رانند. این کار با کاهش غلظت دارو در داخل سلول به مقاومت منجر می‌شود.

جذب

• شکل قرص Endoxan پس از مصرف خوراکی به‌سرعت جذب می‌شود.
• جذب معمولاً بالاست؛ فراهمی زیستی بین %75–90 است.
• طی 0. 5–1. 5 ساعت به بالاترین سطح خونی (اوج غلظت پلاسمایی) می‌رسد.
• مصرف همراه غذا تأثیر زیادی بر جذب ندارد.

توزیع

• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما: %20–50
• در بدن به‌طور گسترده پخش می‌شود و می‌تواند به بسیاری از اندام‌ها، از جمله کبد، کلیه، ریه، مغز استخوان و بافت‌های تومور برسد.
• می‌تواند تا حدی از سد خونی‌مغزی عبور کند؛ بنابراین در برخی تومورهای مغزی نیز استفاده می‌شود.
• از جفت عبور می‌کند و ممکن است وارد شیر مادر شود.

متابولیسم

• سیکلوفسفامید یک پیش‌دارو است و در کبد به شکل فعال تبدیل می‌شود.
• فعال‌سازی آن توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450، به‌ویژه CYP2B6 و CYP3A4، انجام می‌شود.
• متابولیت فعال آن 4-هیدروکسی‌سیکلوفسفامید و آلدوفسفامید است؛ این شکل به DNA آسیب می‌رساند.
• هم‌زمان متابولیت سمی آکرولئین تشکیل می‌شود که می‌تواند به مثانه آسیب برساند؛ به همین دلیل مصرف آب فراوان توصیه می‌شود.

دفع

• از راه کلیه در ادرار دفع می‌شود: %50–70 در 24 ساعت نخست دفع می‌شود.
• بخش عمدهٔ دفع به‌شکل متابولیت‌هاست، اما %10–20 ممکن است بدون تغییر دفع شود.
• نیمه‌عمر در بزرگسالان: حدود 3–12 ساعت
• در نارسایی کبد یا کلیه این مدت ممکن است طولانی شود و تنظیم دوز لازم است.

محدودهٔ دوز

• سرطان پستان: دوز: 100–150 mg/m² در روز؛ معمولاً به‌مدت 14 روز (در پروتکل CMF: سیکلوفسفامید + متوترکسات + 5-FU). هر 28 روز
• لنفوم هوچکین / غیرهوچکین: 100 mg/m² در روز، به‌مدت 7–14 روز. معمولاً در درمان ترکیبی؛ برای مثال رژیم CHOP شامل سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وین‌کریستین و پردنیزون
• میلوم متعدد: 50–100 mg/m² در روز، به‌مدت 5–14 روز. در پروتکل‌های ترکیبی استفاده می‌شود؛ برای مثال Cyclo-VMP شامل سیکلوفسفامید + بورتزومیب + پردنیزون
• لوسمی (ALL / AML): 2–3 mg/kg در روز، معمولاً به‌مدت 5–7 روز. مصرف خوراکی نادر است و بیشتر IV ترجیح داده می‌شود، اما دوزهای خوراکی حمایتی نیز ممکن است استفاده شوند.
• سرطان تخمدان و بیضه: 100–150 mg/m² در روز، به‌مدت 5–10 روز. همراه با شیمی‌درمانی‌های ترکیبی، مانند سیس‌پلاتین و اتوپوزاید
• نوروبلاستوم، سارکوم یوئینگ و رابدومیوسارکوم در کودکان: 2–5 mg/kg در روز، به‌مدت 5–7 روز. در شیمی‌درمانی ترکیبی به کار می‌رود؛ برای مثال VAC شامل Vincristin، Actinomycin-D و Cyclophosphamide
• در درمان نگهدارنده، به‌ویژه در ALL: 50 mg/m² در روز یا دوز ثابت 50 mg در روز؛ در درمان نگهدارندهٔ طولانی‌مدت.

تداخل‌های دارویی

• داروهای مؤثر بر آنزیم‌های کبدی (CYP450): فنی‌توئین، کاربامازپین و ریفامپیسین که تجزیهٔ سریع‌تر در کبد ایجاد می‌کنند، و گل راعی (St. John’s Wort). اثربخشی ممکن است کاهش یابد.
• مهارکننده‌های آنزیمی (ممکن است سطح Endoxan را افزایش دهند؛ خطر سمیت): ضدقارچ‌های آزولی مانند کتوکونازول و وریکونازول، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی مانند اریترومایسین و کلاریترومایسین، و آب گریپ‌فروت
• مصرف همراه داروهایی مانند دوکسوروبیسین، اتوپوزاید، وین‌کریستین و بلئومایسین ممکن است سمیت را افزایش دهد. به‌ویژه خطر سرکوب مغز استخوان، شامل کاهش گلبول سفید و پلاکت، بیشتر می‌شود.
• مصرف همراه داروهای سمی برای قلب، مانند تراستوزوماب، ممکن است عوارض قلبی را افزایش دهد.
• مصرف همراه با سرکوبگرهای ایمنی مانند آزاتیوپرین، متوترکسات و تاکرولیموس ممکن است دستگاه ایمنی را بیش‌ازحد سرکوب کند و خطر عفونت افزایش یابد.
• نباید همراه واکسن‌های زنده، مانند آبله‌مرغان، سرخک و تب زرد، استفاده شود. ممکن است خطر عفونت جدی و حتی کشنده ایجاد کند. واکسن‌های کشته‌شده قابل تجویزند، اما پاسخ ایمنی ممکن است ضعیف باشد.
• مصرف همراه وارفارین (Coumadin) ممکن است خطر خون‌ریزی را افزایش دهد. سطح INR باید با دقت پایش شود.
• خطر سمیت مثانه، مانند خون در ادرار و سیستیت، با Endoxan وجود دارد. مصرف همراه داروهای تحریک‌کنندهٔ مجاری ادراری ممکن است این خطر را بیشتر کند.
• آلوپورینول: مصرف همراه Endoxan دوز بالا ممکن است سرکوب مغز استخوان را افزایش دهد.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• Endoxan ممکن است مغز استخوان را سرکوب کند و کاهش گلبول سفید، کاهش پلاکت و کم‌خونی ایجاد شود. شمارش سلول‌های خون و آزمایش‌های عملکرد کبد/کلیه باید به‌طور منظم پیگیری شوند.
• به‌دلیل سرکوب دستگاه ایمنی، استعداد عفونت بیشتر می‌شود. در صورت علائمی مانند تب، گلودرد، سرفه و سوزش ادرار باید فوراً به پزشک مراجعه کرد. باید از جمعیت و افراد بیمار فاصله گرفت و به رعایت بهداشت توجه کرد.
• آکرولئین، فرآوردهٔ جانبی سمی دارو، ممکن است با آسیب به مثانه سیستیت خون‌ریزی‌دهنده (خون در ادرار) ایجاد کند. نوشیدن دست‌کم 2-3 لیتر آب در روز این خطر را کاهش می‌دهد. در صورت توصیهٔ پزشک می‌توان عامل محافظ، مانند Mesna، نیز مصرف کرد.
• Endoxan ممکن است به جنین آسیب برساند و نقایص مادرزادی ایجاد کند. بارداری حتماً باید پیشگیری شود و روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری به کار روند. در شیردهی نباید مصرف شود، زیرا ممکن است وارد شیر مادر شود.
• واکسن‌های زنده، مانند سرخک، آبله‌مرغان و BCG، نباید طی درمان تزریق شوند. به‌دلیل سرکوب ایمنی ممکن است عفونت جدی ایجاد کنند. اگر واکسن لازم باشد باید تحت نظر پزشک برنامه‌ریزی شود.
• تمام داروهای مصرفی، شامل نسخه‌ای، بدون نسخه و گیاهی، باید به پزشک اطلاع داده شوند. به‌ویژه آنتی‌بیوتیک‌ها، داروهای صرع، داروهای ضدقارچ، رقیق‌کننده‌های خون مانند وارفارین و فرآورده‌های گیاهی، به‌خصوص گل راعی، ممکن است تداخل داشته باشند.
• ممکن است زخم دهان ایجاد شود؛ باید از مسواک نرم استفاده و به بهداشت دهان توجه کرد. اگر درمان دندان‌پزشکی لازم باشد، باید پیش از شیمی‌درمانی برنامه‌ریزی شود.
• ممکن است ریزش موقت مو ایجاد شود. پس از پایان درمان معمولاً دوباره رشد می‌کند.
• عوارضی مانند تهوع، استفراغ و کاهش اشتها ممکن است دیده شوند و پزشک می‌تواند درمان‌های حمایتی بدهد.
• در صورت نارسایی کلیه یا کبد ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
• دوز و پیگیری در سالمندان یا کودکان باید اختصاصی باشد.
• در مصرف طولانی‌مدت ممکن است خطر لوسمی ثانویه وجود داشته باشد؛ نظارت پزشک اهمیت دارد.

عوارض جانبی

• کاهش گلبول سفید: %60–90
• کاهش پلاکت: %20–40
• کم‌خونی: %20–30
• تهوع و استفراغ: %30–60
• کاهش اشتها (آنورکسی): %20–30
• ریزش مو (آلوپسی): %30–65
• ضعف / خستگی: %15–25
• زخم دهان / موکوزیت: %5–10
• اسهال: %5–10
• سرگیجه / سردرد: %3–5
• افزایش گذرای آنزیم‌های کبدی: حدود %5
• بثورات پوستی / خارش: %2–5
• کاهش موقت سلول‌های اسپرم / تخمک: %1–10
• سیستیت خون‌ریزی‌دهنده (خون در ادرار): %0. 5–1
• سمیت ریوی مانند فیبروز: %0. 
• اختلالات ریتم قلب: < %1
• واکنش‌های حساسیتی: %0
• تغییر چشایی: %0. 
• لوسمی ثانویه یا MDS: کمتر از %0. 1
• سرطان مثانه: کمتر از %0. 1
• سرکوب شدید ایمنی: کمتر از %0. 1
• ناباروری (ناتوانی دائمی باروری): کمتر از %0. 1
• آنافیلاکسی / واکنش حساسیتی جدی: کمتر از %0. 1