რა არის ციკლოფოსფამიდი (Endoxan)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 1959)
• სავაჭრო დასახელება: Cytoxan®, Endoxan®
• მოქმედი ნივთიერება: ციკლოფოსფამიდი (Cyclophosphamide)
• გამოყენების ფორმა: პერორალური ტაბლეტი, ინტრავენური ინექცია
• კლასი: მაალკილირებელი საშუალება (აზოტოვანი იპრიტის წარმოებული)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური, იმუნოსუპრესიული
• მწარმოებელი: აშშ-ში Baxter, Amneal, Roxane; თურქეთში Baxter İlaç
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: Endoxan® სახელით — Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია (ALL), მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (AML), ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია (CLL), ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია (CML), ჰოჯკინის ლიმფომა, არაჰოჯკინის ლიმფომა, მრავლობითი მიელომა, ძუძუს კიბო, საკვერცხის კიბო, რეტინობლასტომა, ნეირობლასტომა, რბილი ქსოვილების სარკომები (იუინგის სარკომა, რაბდომიოსარკომა), Mycosis fungoides (შორსწასული კანის T-უჯრედოვანი ლიმფომა)

რა არის Endoxan და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Endoxan ქიმიოთერაპიული და იმუნოსუპრესიული (იმუნოდამთრგუნველი) პრეპარატია, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ციკლოფოსფამიდი (cyclophosphamide). ის კიბოსა და იმუნური სისტემის ზოგიერთი დაავადების სამკურნალოდ გამოიყენება. გამოყენების სფეროებში შედის მრავალი ავთვისებიანი დაავადება, მაგალითად ლეიკემიები, ლიმფომები, ძუძუსა და საკვერცხის კიბოები. ასევე გამოიყენება აუტოიმუნურ დაავადებებში (მაგალითად, სისტემური წითელი მგლურა, ნეფროზული სინდრომი).

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• Endoxan მაალკილირებელი საშუალებაა, რომელიც უჯრედის DNA-ის დაზიანებით მოქმედებს.
• მას წინამორბედი პრეპარატის (prodrug) თვისება აქვს: ორგანიზმში მოხვედრის შემდეგ ღვიძლში აქტიურ ფორმად გარდაიქმნება. მისი აქტიური მეტაბოლიტი, ფოსფორამიდული იპრიტი, კიბოს უჯრედის DNA-ს უმიზნებს.
• DNA-ს ალკილურ ჯგუფს უმატებს და მის აგებულებას არღვევს. იწვევს DNA-ის ჯაჭვების ერთმანეთთან ჯვარედინ შეკავშირებას (cross-linking). ეს უჯრედის გაყოფას (მიტოზს) აფერხებს.
• იწყებს უჯრედის დაპროგრამებულ სიკვდილს (აპოპტოზს): თუ უჯრედი DNA-ის დაზიანებას ვერ აღადგენს, თავს ანადგურებს. ეს განსაკუთრებით სწრაფად გამყოფ კიბოს უჯრედებშია ეფექტიანი.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 16 ნოემბერი, 1959: FDA-მ Cytoxan® (ციკლოფოსფამიდი) სხვადასხვა ავთვისებიანი დაავადების სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 17 აგვისტო, 1999: FDA-მ Roxane Laboratories-ის ციკლოფოსფამიდი დაამტკიცა ახალი პრეპარატის შემოკლებული განაცხადით (ANDA), ნომრით 040032.
• 30 მაისი, 2018: Amneal Pharmaceuticals-მა FDA-ს დამტკიცება მიიღო პროდუქტზე Cyclophosphamide for Injection USP. ის Cytoxan®-ის გენერიკულ ეკვივალენტად 500 mg, 1 g და 2 g ერთჯერადი დოზის ფლაკონებით არის წარმოდგენილი.
• 5 ივლისი, 2023: Nevakar Injectables-მა FDA-ს დამტკიცება მიიღო გამოსაყენებლად მზად, განზავებულ ციკლოფოსფამიდის ინექციაზე, 200 mg/mL კონცენტრაციით. ეს ფორმულაცია კიბოს სხვადასხვა ტიპის კომბინირებული მკურნალობისთვის შეიქმნა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Endoxan-ის რეგისტრირებული გამოყენების მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირად არის მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები

• ლეიკემიები
• ლიმფომები
• სოლიდური სიმსივნეები
• პროგრესირებადი აუტოიმუნური დაავადებები
• იმუნოსუპრესიული მკურნალობა ორგანოთა ტრანსპლანტაციისას
• მომზადება ძვლის ტვინის ალოგენურ ტრანსპლანტაციამდე

ანაზღაურდება თუ არა Endoxan?

შედის იმ პრეპარატების სიაში, რომლებისთვისაც კიბოს დიაგნოზისას კონკრეტული ჩვენების პირობა არ მოითხოვება. თურქეთის SGK ყველა კიბოს დიაგნოზისას ანაზღაურებს.

ფასი: Endoxan-ის 50 mg-იანი შემოგარსული ტაბლეტი — 731. 70 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმები

• პრეპარატის გააქტიურების დარღვევა: ციკლოფოსფამიდი წინამორბედი პრეპარატია (prodrug) და ღვიძლში აქტიურ ფორმად გარდაქმნა სჭირდება. თუ ღვიძლის CYP450 ფერმენტული აქტივობა შემცირდა, საკმარისად ვერ აქტიურდება. შედეგად კიბოს უჯრედამდე მისული აქტიური ნივთიერება მცირდება და პრეპარატი არაეფექტიანი ხდება.
• პრეპარატის დეტოქსიკაცია: კიბოს უჯრედებს გლუტათიონის მსგავსი ნივთიერებების მატებით პრეპარატის გაუვნებლება შეუძლია. გლუტათიონ-S-ტრანსფერაზა (GST) აქტიურ ფორმას უკავშირდება და აუვნებლებს. ეს მის DNA-ის დამაზიანებელ მოქმედებას აფერხებს.
• DNA-ის აღდგენის მექანიზმების გაძლიერება: Endoxan DNA-ში ჯვარედინი ბმების წარმოქმნით მოქმედებს. კიბოს უჯრედებმა ამ ბმების აღმდგენი ფერმენტები (მაგალითად, MGMT) შეიძლება გაზარდოს. თუ DNA-ის დაზიანება სწრაფად აღდგა, უჯრედი გაყოფას განაგრძობს და არ კვდება. დაზიანებული უჯრედები უნდა დაიღუპოს (აპოპტოზი), თუმცა კიბოს ზოგიერთმა უჯრედმა p53 მუტაციით ან Bcl-2-ის ზრდით ამ სიგნალებს შეიძლება უგულებელყოს. ასეთ შემთხვევაში დაზიანების მიუხედავად უჯრედი თავს არ ანადგურებს და პრეპარატი არაეფექტიანი ხდება.
• ზოგიერთი უჯრედი ზრდის პრეპარატის გამოდევნის ტუმბო-ცილებს, მაგალითად P-გლიკოპროტეინს. ეს უჯრედში პრეპარატის კონცენტრაციას ამცირებს და რეზისტენტობას იწვევს.

შეწოვა

• Endoxan-ის ტაბლეტის ფორმა პერორალურად მიღებისას სწრაფად შეიწოვება.
• შეწოვა, ჩვეულებრივ, მაღალია; ბიოშეღწევადობა 75–90%-ის ფარგლებშია.
• სისხლში უმაღლეს დონეს (პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას) 0. 5–1. 5 საათში აღწევს.
• საკვებთან მიღება შეწოვაზე დიდ გავლენას არ ახდენს.

განაწილება

• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი: 20–50%
• ორგანიზმში ფართოდ ვრცელდება: შეუძლია მრავალ ორგანოს მიაღწიოს, მათ შორის ღვიძლს, თირკმელს, ფილტვს, ძვლის ტვინსა და სიმსივნურ ქსოვილებს.
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერს ნაწილობრივ გადის, ამიტომ თავის ტვინის ზოგიერთ სიმსივნეშიც გამოიყენება.
• გადის პლაცენტაში და დედის რძეშიც შეიძლება გადავიდეს.

მეტაბოლიზმი

• ციკლოფოსფამიდი წინამორბედი პრეპარატია (prodrug); ღვიძლში აქტიურ ფორმად გარდაიქმნება.
• მის გააქტიურებას ციტოქრომ P450 ფერმენტები ახდენს (განსაკუთრებით CYP2B6 და CYP3A4).
• აქტიური მეტაბოლიტები: 4-ჰიდროქსიციკლოფოსფამიდი და ალდოფოსფამიდი — DNA-ის დამაზიანებელი ფორმა.
• ამავდროულად წარმოიქმნება ტოქსიკური მეტაბოლიტი აკროლეინი (შეიძლება შარდის ბუშტი დააზიანოს, ამიტომ რეკომენდებულია უხვი წყლის მიღება).

გამოყოფა

• თირკმლით, შარდში გამოიყოფა: 50–70% პირველ 24 საათში.
• უმეტესად მეტაბოლიტების სახით გამოიყოფა, თუმცა 10–20% შეიძლება უცვლელადაც გამოიყოს.
• ნახევარგამოყოფის პერიოდი: ზრდასრულებში დაახლოებით 3–12 საათი
• ღვიძლის ან თირკმლის უკმარისობისას ეს დრო შეიძლება გახანგრძლივდეს და დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

დოზირების ინტერვალი

• ძუძუს კიბო: დოზა: დღეში 100–150 mg/m². ჩვეულებრივ, 14 დღე (CMF პროტოკოლში: ციკლოფოსფამიდი + მეთოტრექსატი + 5-FU). ყოველ 28 დღეში
• ლიმფომა (ჰოჯკინის / არაჰოჯკინის): დღეში 100 mg/m², 7–14 დღე. ჩვეულებრივ, კომბინირებულ მკურნალობაში (მაგალითად, CHOP რეჟიმი: ციკლოფოსფამიდი, დოქსორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზონი)
• მრავლობითი მიელომა: დღეში 50–100 mg/m², 5–14 დღე. გამოიყენება კომბინირებულ პროტოკოლებში (მაგალითად, Cyclo-VMP: ციკლოფოსფამიდი + ბორტეზომიბი + პრედნიზონი)
• ლეიკემია (ALL / AML): დღეში 2–3 mg/kg. ჩვეულებრივ, 5–7 დღე. პერორალური გამოყენება იშვიათია და უმეტესად IV-ს ანიჭებენ უპირატესობას, თუმცა დამხმარედ პერორალური დოზებიც შეიძლება გამოიყენონ.
• საკვერცხისა და სათესლის კიბო: დღეში 100–150 mg/m², 5–10 დღე. კომბინირებულ ქიმიოთერაპიებთან (მაგალითად, ცისპლატინსა და ეტოპოზიდთან ერთად)
• ნეირობლასტომა, იუინგის სარკომა, რაბდომიოსარკომა (პედიატრიული): დღეში 2–5 mg/kg, 5–7 დღე. შედის კომბინირებულ ქიმიოთერაპიებში (მაგალითად, VAC — ვინკრისტინი, აქტინომიცინი-D, ციკლოფოსფამიდი)
• შემანარჩუნებელ მკურნალობაში (განსაკუთრებით ALL-ისას): დღეში 50 mg/m² ან ფიქსირებული 50 mg დღეში. ხანგრძლივ შემანარჩუნებელ მკურნალობაში.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ღვიძლის ფერმენტებზე მოქმედი პრეპარატები (CYP450): ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი (ღვიძლში უფრო სწრაფ დაშლას იწვევს), კრაზანა (St. John’s Wort). ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს.
• ფერმენტების ინჰიბიტორები (შეიძლება Endoxan-ის დონე და ტოქსიკურობის რისკი გაზარდოს): აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები (კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი), მაკროლიდური ანტიბიოტიკები (ერითრომიცინი, კლარითრომიცინი), გრეიპფრუტის წვენი
• დოქსორუბიცინთან, ეტოპოზიდთან, ვინკრისტინთან, ბლეომიცინთან და მსგავს პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას ტოქსიკურობა შეიძლება გაიზარდოს. განსაკუთრებით იზრდება ძვლის ტვინის დათრგუნვის (ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია) რისკი.
• კარდიოტოქსიკურ პრეპარატებთან (მაგალითად, ტრასტუზუმაბთან) ერთად გამოყენებამ გულის გვერდითი მოვლენები შეიძლება გაზარდოს.
• აზათიოპრინის, მეთოტრექსატისა და ტაკროლიმუსის მსგავს იმუნოდამთრგუნველებთან ერთად შეიძლება იმუნური სისტემა ზედმეტად დაითრგუნოს და ინფექციის რისკი გაიზარდოს.
• ცოცხალ ვაქცინებთან (მაგალითად, ჩუტყვავილას, წითელას, ყვითელი ცხელების) ერთად არ უნდა გამოიყენონ. შეიძლება სერიოზული, ფატალურიც კი, ინფექციის რისკი შექმნას. მკვდარი ვაქცინები შეიძლება ჩატარდეს, თუმცა იმუნური პასუხი შესაძლოა სუსტი იყოს.
• ვარფარინთან (Coumadin) ერთად გამოყენებისას სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. INR-ის დონე ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.
• Endoxan-ს შარდის ბუშტის ტოქსიკურობის (სისხლიანი შარდი, ცისტიტი) რისკი აქვს. საშარდე გზების გამაღიზიანებელ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებამ ეს რისკი შეიძლება გაზარდოს.
• ალოპურინოლი: Endoxan-ის მაღალ დოზასთან ერთად გამოყენებისას ძვლის ტვინის დათრგუნვა შეიძლება გაძლიერდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• Endoxan-მა ძვლის ტვინი შეიძლება დათრგუნოს და ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია გამოიწვიოს. სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლის/თირკმლის ფუნქციური ტესტები რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
• იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო ინფექციებისადმი მიდრეკილება იზრდება. სიცხის, ყელის ტკივილის, ხველის ან შარდვისას წვის შემთხვევაში ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოთ. მოერიდეთ ხალხმრავლობასა და ავადმყოფ პირებს და დაიცავით ჰიგიენის წესები.
• პრეპარატის ტოქსიკურმა გვერდითმა პროდუქტმა, აკროლეინმა, შარდის ბუშტი შეიძლება დააზიანოს და ჰემორაგიული ცისტიტი (სისხლიანი შარდი) გამოიწვიოს. დღეში სულ მცირე 2-3 ლიტრი წყლის მიღება ამ რისკს ამცირებს. ექიმის რეკომენდაციით დამცავი საშუალებაც (მაგალითად, Mesna) შეიძლება გამოიყენონ.
• Endoxan-მა ნაყოფი შეიძლება დააზიანოს და თანდაყოლილი დეფექტები გამოიწვიოს. ორსულობა აუცილებლად უნდა აიცილოთ და ეფექტიანი კონტრაცეპტიული მეთოდები გამოიყენოთ. ძუძუთი კვებისას არ უნდა გამოიყენონ, რადგან დედის რძეში შეიძლება გადავიდეს.
• მკურნალობისას ცოცხალი ვაქცინები (წითელას, ჩუტყვავილას, BCG და სხვა) არ უნდა ჩატარდეს. იმუნური დათრგუნვის გამო მათ სერიოზული ინფექციების გამოწვევა შეუძლია. აუცილებელი ვაქცინაცია ექიმის მეთვალყურეობით უნდა დაიგეგმოს.
• ექიმს შეატყობინეთ ყველა პრეპარატის შესახებ (რეცეპტული, ურეცეპტო, მცენარეული). განსაკუთრებით ურთიერთქმედება შეიძლება ჰქონდეს ანტიბიოტიკებს, ეპილეფსიის პრეპარატებს, სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებს, სისხლის გამათხელებლებს (ვარფარინი) და მცენარეულ პროდუქტებს (განსაკუთრებით კრაზანა).
• შეიძლება პირის ღრუს წყლულები გაჩნდეს; გამოიყენეთ რბილი კბილის ჯაგრისი და ყურადღება მიაქციეთ პირის ჰიგიენას. საჭირო სტომატოლოგიური მკურნალობა ქიმიოთერაპიამდე უნდა დაიგეგმოს.
• შეიძლება დროებით თმის ცვენა განვითარდეს. მკურნალობის დასრულების შემდეგ, ჩვეულებრივ, ხელახლა იზრდება.
• შეიძლება გულისრევა, ღებინება და მადის დაკარგვა გამოვლინდეს; ექიმმა დამხმარე მკურნალობა შეიძლება დანიშნოს.
• თირკმლის ან ღვიძლის უკმარისობისას შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.
• ხანდაზმულებისა და ბავშვებისთვის დოზა და მონიტორინგი განსაკუთრებულად უნდა შეირჩეს.
• ხანგრძლივი გამოყენებისას მეორეული ლეიკემიის რისკი შეიძლება არსებობდეს; ექიმის კონტროლი მნიშვნელოვანია.

გვერდითი მოვლენები

• ლეიკოპენია: 60–90%
• თრომბოციტოპენია: 20–40%
• ანემია (სისხლნაკლებობა): 20–30%
• გულისრევა და ღებინება: 30–60%
• მადის დაკარგვა (ანორექსია): 20–30%
• თმის ცვენა (ალოპეცია): 30–65%
• სისუსტე / დაღლილობა: 15–25%
• პირის ღრუს წყლულები / მუკოზიტი: 5–10%
• დიარეა: 5–10%
• თავბრუსხვევა / თავის ტკივილი: 3–5%
• ღვიძლის ფერმენტების დროებითი მატება: დაახლოებით 5%
• კანის გამონაყარი / ქავილი: 2–5%
• სპერმის / კვერცხუჯრედების რაოდენობის დროებითი შემცირება: 1–10%
• ჰემორაგიული ცისტიტი (სისხლიანი შარდი): %0. 5–1
• ფილტვის ტოქსიკურობა (ფიბროზი და სხვა): %0. 
• გულის რიტმის დარღვევები: < 1%
• ალერგიული რეაქციები: %0
• გემოს ცვლილება: %0. 
• მეორეული ლეიკემია ან MDS: %0. 1-ზე ნაკლები
• შარდის ბუშტის კიბო: %0. 1-ზე ნაკლები
• მძიმე იმუნოსუპრესია: %0. 1-ზე ნაკლები
• ინფერტილობა (მუდმივი უნაყოფობა): %0. 1-ზე ნაკლები
• ანაფილაქსია / მძიმე ალერგიული რეაქცია: %0. 1-ზე ნაკლები