Was ist Cyclophosphamid (Endoxan)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 1959)
• Handelsname: Cytoxan®, Endoxan®
• Wirkstoff: Cyclophosphamid (Cyclophosphamide)
• Art der Anwendung: Tabletten zum Einnehmen, intravenöse Injektion
• Wirkstoffklasse: Alkylierender Wirkstoff (Stickstofflost-Derivat)
• Kategorie: Antineoplastisch, immunsuppressiv
• Hersteller: In den USA Baxter, Amneal, Roxane; in der Türkei Baxter İlaç
• Vertrieb in der Türkei: Unter dem Namen Endoxan® durch Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• Zugelassene Krebsindikationen: Akute lymphoblastische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML), chronische lymphatische Leukämie (CLL), chronische myeloische Leukämie (CML), Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom, Brustkrebs, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Retinoblastom, Neuroblastom, Weichteilsarkome (Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom), Mycosis fungoides (fortgeschrittenes kutanes T-Zell-Lymphom)

Was ist Endoxan und wie wirkt es?

Endoxan ist ein Chemotherapeutikum und Immunsuppressivum (ein das Immunsystem unterdrückendes Arzneimittel) mit dem Wirkstoff Cyclophosphamid (Cyclophosphamide), das zur Behandlung von Krebs und bestimmten Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt wird. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören zahlreiche bösartige Erkrankungen wie Leukämien, Lymphome sowie Brust- und Eierstockkrebs. Es wird auch bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt, beispielsweise bei systemischem Lupus erythematodes und nephrotischem Syndrom.

Wie wirkt es?

• Endoxan ist ein alkylierender Wirkstoff, der durch Schädigung der zellulären DNA wirkt.
• Es ist ein Prodrug (eine Wirkstoffvorstufe): Nach der Aufnahme in den Körper wird es in der Leber in seine aktive Form umgewandelt. Sein aktiver Metabolit Phosphoramidlost greift die DNA der Krebszelle an.
• Es fügt der DNA Alkylgruppen hinzu und verändert dadurch ihre Struktur. Es führt zu Quervernetzungen zwischen den DNA-Strängen (Crosslinking). Dies verhindert die Zellteilung (Mitose).
• Es löst den programmierten Zelltod (Apoptose) aus: Kann die Zelle den DNA-Schaden nicht reparieren, zerstört sie sich selbst. Dies ist besonders bei schnell teilenden Krebszellen wirksam.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 16. November 1959: Die FDA ließ Cytoxan® (Cyclophosphamid) zur Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen zu.
• 17. August 1999: Die FDA erteilte die Zulassung für das von Roxane Laboratories hergestellte Cyclophosphamid unter der Nummer 040032 des verkürzten Zulassungsantrags Abbreviated New Drug Application (ANDA).
• 30. Mai 2018: Amneal Pharmaceuticals erhielt von der FDA die Zulassung für Cyclophosphamide for Injection USP. Dieses generische Äquivalent von Cytoxan® wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen zu 500 mg, 1 g und 2 g angeboten.
• 5. Juli 2023: Nevakar Injectables erhielt von der FDA die Zulassung für eine gebrauchsfertige, verdünnte Cyclophosphamid-Injektion mit einer Konzentration von 200 mg/mL. Diese Formulierung wurde für die Anwendung als Kombinationstherapie bei verschiedenen Krebsarten entwickelt.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Endoxan werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen

• Leukämien
• Lymphome
• Solide Tumoren
• Fortschreitende Autoimmunerkrankungen
• Immunsuppressive Behandlung bei Organtransplantationen
• Konditionierung vor einer allogenen Knochenmarktransplantation

Wird Endoxan erstattet?

Es steht auf der Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine bestimmte Indikation vorausgesetzt wird. Die SGK erstattet es bei allen Krebsdiagnosen.

Preis: Endoxan 50 mg überzogene Tabletten kosten 731. 70 TL.

Resistenzmechanismen

• Gestörte Aktivierung des Arzneimittels: Cyclophosphamid ist ein Prodrug und muss in der Leber in seine aktive Form umgewandelt werden. Nimmt die Aktivität der CYP450-Enzyme in der Leber ab, wird das Arzneimittel nicht ausreichend aktiviert. Dadurch erreicht weniger aktiver Wirkstoff die Krebszelle und das Arzneimittel bleibt unwirksam.
• Entgiftung des Arzneimittels: Krebszellen können das Arzneimittel durch eine verstärkte Bildung von Substanzen wie Glutathion unwirksam machen. Das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST) bindet die aktive Form und macht sie unschädlich. Dadurch wird die DNA-schädigende Wirkung des Arzneimittels verhindert.
• Verstärkte DNA-Reparaturmechanismen: Endoxan wirkt durch die Bildung von Quervernetzungen in der DNA. Krebszellen können die Menge an DNA-Reparaturenzymen, beispielsweise MGMT, erhöhen, die diese Vernetzungen reparieren können. Wird der DNA-Schaden rasch repariert, teilt sich die Zelle weiter und stirbt nicht. Geschädigte Zellen sollten absterben (Apoptose). Manche Krebszellen ignorieren diese Signale jedoch aufgrund einer p53-Mutation oder einer erhöhten Bcl-2-Menge. In diesem Fall zerstört sich die Zelle trotz der Schädigung nicht selbst und das Arzneimittel verliert seine Wirkung.
• Manche Zellen bilden vermehrt Pumpenproteine wie P-Glykoprotein, die das Arzneimittel aus der Zelle transportieren. Dadurch sinkt die Wirkstoffkonzentration in der Zelle und es entsteht eine Resistenz.

Aufnahme

• Endoxan wird nach der Einnahme als Tablette rasch aufgenommen.
• Die Aufnahme ist in der Regel hoch; die Bioverfügbarkeit beträgt 75–90%.
• Der höchste Blutspiegel (die maximale Plasmakonzentration) wird innerhalb von 0. 5–1. 5 Stunden erreicht.
• Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit beeinflusst die Aufnahme nicht wesentlich.

Verteilung

• Plasmaproteinbindung: 20–50%
• Es verteilt sich weiträumig im Körper und kann zahlreiche Organe erreichen, darunter Leber, Nieren, Lunge, Knochenmark und Tumorgewebe.
• Es kann die Blut-Hirn-Schranke teilweise überwinden und wird deshalb auch bei bestimmten Hirntumoren eingesetzt.
• Es passiert die Plazenta und kann in die Muttermilch übergehen.

Stoffwechsel

• Cyclophosphamid ist ein Prodrug (eine Wirkstoffvorstufe) und wird in der Leber in seine aktive Form umgewandelt.
• Die Aktivierung erfolgt durch Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere CYP2B6 und CYP3A4.
• Aktive Metaboliten: 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid; diese Form schädigt die DNA.
• Gleichzeitig entsteht der toxische Metabolit Acrolein, der die Harnblase schädigen kann; deshalb wird eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme empfohlen.

Ausscheidung

• Es wird über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden: 50–70% werden innerhalb der ersten 24 Stunden ausgeschieden.
• Der größte Teil wird als Metaboliten ausgeschieden, 10–20% können jedoch unverändert ausgeschieden werden.
• Halbwertszeit bei Erwachsenen: etwa 3–12 Stunden
• Bei Leber- oder Niereninsuffizienz kann sich diese Zeit verlängern und eine Dosisanpassung ist erforderlich.

Dosierungsbereich

• Brustkrebs: Dosis: 100–150 mg/m²/Tag. In der Regel über 14 Tage (im CMF-Protokoll: Cyclophosphamid + Methotrexat + 5-FU). Alle 28 Tage
• Lymphom (Hodgkin/Non-Hodgkin): 100 mg/m²/Tag über 7–14 Tage. In der Regel im Rahmen einer Kombinationstherapie, beispielsweise im CHOP-Schema: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison
• Multiples Myelom: 50–100 mg/m²/Tag über 5–14 Tage. Anwendung in Kombinationsprotokollen, beispielsweise Cyclo-VMP: Cyclophosphamid + Bortezomib + Prednison
• Leukämie (ALL/AML): 2–3 mg/kg/Tag. In der Regel über 5–7 Tage. Die orale Anwendung ist selten; meist wird die intravenöse Anwendung bevorzugt, unterstützende orale Dosen sind jedoch möglich.
• Eierstock- und Hodenkrebs: 100–150 mg/m²/Tag über 5–10 Tage. Mit kombinierten Chemotherapien, beispielsweise zusammen mit Cisplatin und Etoposid
• Neuroblastom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (pädiatrisch): 2–5 mg/kg/Tag über 5–7 Tage. Bestandteil von Kombinationschemotherapien, beispielsweise VAC – Vincristin, Actinomycin-D, Cyclophosphamide
• Erhaltungstherapien (insbesondere bei ALL): 50 mg/m²/Tag oder eine feste Dosis von 50 mg/Tag. Für die langfristige Erhaltungstherapie.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Arzneimittel, die Leberenzyme (CYP450) beeinflussen: Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin (führen zu einem schnelleren Abbau in der Leber), Johanniskraut (St. John’s Wort). Die Wirksamkeit kann abnehmen.
• Enzyminhibitoren (können den Endoxanspiegel und damit das Toxizitätsrisiko erhöhen): Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Voriconazol), Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin), Grapefruitsaft
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln wie Doxorubicin, Etoposid, Vincristin oder Bleomycin kann die Toxizität zunehmen. Insbesondere steigt das Risiko einer Knochenmarksuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie).
• Die gleichzeitige Anwendung mit kardiotoxischen Arzneimitteln, beispielsweise Trastuzumab, kann kardiale Nebenwirkungen verstärken.
• Die gleichzeitige Anwendung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Methotrexat oder Tacrolimus kann das Immunsystem übermäßig unterdrücken und das Infektionsrisiko erhöhen.
• Es darf nicht zusammen mit Lebendimpfstoffen, beispielsweise gegen Windpocken, Masern oder Gelbfieber, angewendet werden. Dabei können schwere, sogar tödliche Infektionen auftreten. Totimpfstoffe können verabreicht werden, die Immunantwort kann jedoch schwach ausfallen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin (Coumadin) kann das Blutungsrisiko steigen. Der INR-Wert sollte sorgfältig überwacht werden.
• Unter Endoxan besteht das Risiko einer Blasentoxizität (Blut im Urin, Zystitis). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Harnwege reizen, kann dieses Risiko erhöhen.
• Allopurinol: Bei gleichzeitiger Anwendung mit hoch dosiertem Endoxan kann die Knochenmarksuppression zunehmen.

Besonders zu beachtende Situationen

• Endoxan kann das Knochenmark unterdrücken; Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie können auftreten. Blutbild sowie Leber- und Nierenfunktionswerte sollten regelmäßig kontrolliert werden.
• Durch die Unterdrückung des Immunsystems steigt die Infektanfälligkeit. Bei Symptomen wie Fieber, Halsschmerzen, Husten oder Brennen beim Wasserlassen sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden. Menschenansammlungen und der Kontakt zu kranken Personen sollten vermieden und Hygieneregeln sorgfältig eingehalten werden.
• Acrolein, ein toxisches Nebenprodukt des Arzneimittels, kann die Blase schädigen und eine hämorrhagische Zystitis (Blut im Urin) verursachen. Täglich mindestens 2–3 Liter Wasser zu trinken, verringert dieses Risiko. Auf ärztliche Empfehlung kann auch ein schützender Wirkstoff wie Mesna eingesetzt werden.
• Endoxan kann den Fetus schädigen und Fehlbildungen verursachen. Eine Schwangerschaft muss unbedingt vermieden werden; wirksame Verhütungsmethoden sind anzuwenden. Während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übergehen kann.
• Lebendimpfungen (gegen Masern, Windpocken, BCG usw.) dürfen während der Behandlung nicht durchgeführt werden. Wegen der Immunsuppression können sie schwere Infektionen verursachen. Ist eine Impfung erforderlich, sollte sie unter ärztlicher Aufsicht geplant werden.
• Informieren Sie Ihren Arzt über alle angewendeten Arzneimittel, einschließlich verschreibungspflichtiger, rezeptfreier und pflanzlicher Präparate. Insbesondere Antibiotika, Epilepsiemedikamente, Antimykotika, Blutverdünner (Warfarin) und pflanzliche Präparate, vor allem Johanniskraut, können Wechselwirkungen verursachen.
• Es können wunde Stellen im Mund entstehen. Eine weiche Zahnbürste sollte verwendet und auf eine gute Mundhygiene geachtet werden. Erforderliche Zahnbehandlungen sollten vor der Chemotherapie geplant werden.
• Vorübergehender Haarausfall ist möglich. Nach Behandlungsende wachsen die Haare in der Regel wieder nach.
• Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Appetitverlust können auftreten; der Arzt kann unterstützende Behandlungen verordnen.
• Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Bei älteren Patienten und Kindern müssen Dosierung und Überwachung individuell angepasst werden.
• Bei langfristiger Anwendung kann das Risiko einer sekundären Leukämie bestehen; eine ärztliche Überwachung ist wichtig.

Nebenwirkungen

• Leukopenie: 60–90%
• Thrombozytopenie: 20–40%
• Anämie (Blutarmut): 20–30%
• Übelkeit und Erbrechen: 30–60%
• Appetitverlust (Anorexie): 20–30%
• Haarausfall (Alopezie): 30–65%
• Schwäche/Müdigkeit: 15–25%
• Wunde Stellen im Mund/Mukositis: 5–10%
• Durchfall: 5–10%
• Schwindel/Kopfschmerzen: 3–5%
• Vorübergehend erhöhte Leberenzyme: etwa 5%
• Hautausschlag/Juckreiz: 2–5%
• Vorübergehende Abnahme der Spermien-/Eizellzahl: 1–10%
• Hämorrhagische Zystitis (Blut im Urin): 0. 5–1%
• Lungentoxizität (Fibrose usw.): 0%. 
• Herzrhythmusstörungen: <1%
• Allergische Reaktionen: 0%
• Geschmacksveränderungen: 0%. 
• Sekundäre Leukämie oder MDS: weniger als 0. 1%
• Blasenkrebs: weniger als 0. 1%
• Schwere Immunsuppression: weniger als 0. 1%
• Infertilität (dauerhafte Unfruchtbarkeit): weniger als 0. 1%
• Anaphylaxie/schwere allergische Reaktion: weniger als 0. 1%