Ce este ciclofosfamida (Endoxan)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 1959)
• Denumire comercială: Cytoxan®, Endoxan®
• Substanță activă: Ciclofosfamidă (Cyclophosphamide)
• Mod de administrare: Comprimat oral, injecție intravenoasă
• Clasă: Agent alchilant (derivat de muștar azotat)
• Categorie: Antineoplazic, imunosupresor
• Producător: În SUA: Baxter, Amneal, Roxane; în Turcia: Baxter İlaç
• Disponibilitate în Turcia: Sub denumirea Endoxan®, Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• Cancere pentru care este aprobat: Leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică (CML), limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin, mielom multiplu, cancer mamar, cancer ovarian, retinoblastom, neuroblastom, sarcoame ale țesuturilor moi (sarcom Ewing, rabdomiosarcom), mycosis fungoides (limfom cutanat cu celule T avansat)

Ce este Endoksan? Care este mecanismul său de acțiune?

Endoxan, cu substanța activă ciclofosfamidă (cyclophosphamide), este un chimioterapic și imunosupresor (suprimă imunitatea), utilizat în cancer și în unele boli ale sistemului imunitar. Este utilizat în malignități precum leucemii, limfoame, cancere mamare și ovariene, dar și în boli autoimune (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sindrom nefrotic).

Care este mecanismul de acțiune?

• Endoxan este un agent alchilant care acționează prin lezarea ADN-ului celular.
• Este un promedicament (prodrug): după administrare se transformă în ficat în forma activă. Metabolitul activ, muștarul fosforamidic, țintește ADN-ul celulei canceroase.
• Adaugă grupări alchil la ADN: îi perturbă structura și produce legături încrucișate între catene (cross-linking), împiedicând diviziunea celulară (mitoza).
• Declanșează moartea celulară programată (apoptoza): dacă celula nu poate repara ADN-ul, se autodistruge. Efectul este deosebit de important în celulele canceroase care se divid rapid.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 16 noiembrie 1959: FDA a aprobat Cytoxan® (ciclofosfamidă) pentru diferite boli maligne.
• 17 august 1999: FDA a aprobat ciclofosfamida produsă de Roxane Laboratories, în cadrul Abbreviated New Drug Application (ANDA) cu numărul 040032.
• 30 mai 2018: Amneal Pharmaceuticals a primit aprobarea FDA pentru Cyclophosphamide for Injection USP, echivalent generic Cytoxan®, în flacoane unidoză de 500 mg, 1 g și 2 g.
• 5 iulie 2023: Nevakar Injectables a primit aprobarea FDA pentru ciclofosfamidă injectabilă diluată, gata de utilizare, la concentrația de 200 mg/mL. Formula a fost dezvoltată pentru tratament combinat în diferite cancere.

Autorizarea în Turcia

Situațiile / indicațiile terapeutice autorizate ale Endoxan în Turcia sunt următoarele:

Indicații terapeutice

• Leucemii
• Limfoame
• Tumori solide
• Boli autoimune progresive
• Tratament imunosupresor în transplantul de organe
• Pregătire înainte de transplantul alogen de măduvă osoasă

Endoxan este decontat?

Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se solicită condiția indicației în diagnosticul de cancer. Este decontat de SGK în toate diagnosticele oncologice din Turcia.

Preț: Endoxan 50 mg comprimate drajate: 731. 70 TL.

Mecanisme de rezistență

• Afectarea activării medicamentului: Ciclofosfamida este un promedicament (prodrug) care trebuie activat în ficat. Dacă activitatea CYP450 hepatică scade, activarea poate fi insuficientă. Ajunge astfel mai puțină substanță activă la celula canceroasă și medicamentul devine ineficient.
• Detoxificarea medicamentului: Celulele canceroase îl pot inactiva prin creșterea unor substanțe precum glutationul. Glutation S-transferaza (GST) leagă forma activă și o neutralizează, împiedicând lezarea ADN-ului.
• Intensificarea mecanismelor de reparare a ADN-ului: Endoxan produce legături încrucișate în ADN. Celulele canceroase pot crește enzimele de reparare (de exemplu, MGMT) capabile să repare aceste legături. Dacă ADN-ul este reparat rapid, celula continuă să se dividă și nu moare. Celulele lezate ar trebui să moară prin apoptoză, dar unele ignoră semnalele prin mutații p53 sau creșterea Bcl-2. Astfel, nici în prezența leziunilor nu se autodistrug, iar medicamentul devine ineficient.
• Unele celule cresc proteinele-pompă precum glicoproteina P, care evacuează medicamentul. Concentrația intracelulară scade și apare rezistența.

Absorbție

• Endoxan comprimate se absoarbe rapid după administrare orală.
• Absorbția este, în general, mare; biodisponibilitatea este de 75–90%.
• Concentrația sanguină maximă (vârful plasmatic) este atinsă în 0. 5–1. 5 ore.
• Alimentele nu influențează prea mult absorbția.

Distribuție

• Legare de proteinele plasmatice: 20–50%
• Se distribuie larg în organism, ajungând în numeroase organe, inclusiv ficat, rinichi, plămân, măduvă osoasă și țesuturi tumorale.
• Traversează parțial bariera hematoencefalică, fiind utilizat astfel și în unele tumori cerebrale.
• Traversează placenta și poate trece în laptele matern.

Metabolizare

• Ciclofosfamida este un promedicament (prodrug), transformat în ficat în forma activă.
• Activarea este realizată de enzimele citocromului P450 (în special CYP2B6 și CYP3A4).
• Metaboliți activi: 4-hidroxiciclofosfamidă și aldofosfamidă; forme care lezează ADN-ul.
• Se formează și metabolitul toxic acroleină (poate leza vezica; de aceea se recomandă consum crescut de apă).

Eliminare

• Se elimină renal, prin urină: 50–70% în primele 24 de ore.
• Se elimină în principal ca metaboliți, dar 10–20% poate fi eliminat nemodificat.
• Timp de înjumătățire la adulți: aproximativ 3–12 ore
• În insuficiența hepatică sau renală, durata poate crește și este necesară ajustarea dozei.

Schema de dozare

• Cancer mamar: Doză: 100–150 mg/m²/zi. În general, 14 zile (în protocolul CMF: ciclofosfamidă + metotrexat + 5-FU). La fiecare 28 de zile
• Limfom (Hodgkin / non-Hodgkin): 100 mg/m²/zi, 7–14 zile. De obicei în combinație (de exemplu, schema CHOP: ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison)
• Mielom multiplu: 50–100 mg/m²/zi, 5–14 zile. În protocoale combinate (de exemplu, Cyclo-VMP: ciclofosfamidă + bortezomib + prednison)
• Leucemie (ALL / AML): 2–3 mg/kg/zi. De obicei, 5–7 zile; administrarea orală este rară, fiind preferată în general cea IV, dar se pot utiliza doze orale de susținere.
• Cancer ovarian și testicular: 100–150 mg/m²/zi, 5–10 zile. Cu chimioterapii combinate (de exemplu, împreună cu cisplatin și etoposid)
• Neuroblastom, sarcom Ewing, rabdomiosarcom (pediatric): 2–5 mg/kg/zi, 5–7 zile. În chimioterapii combinate (de exemplu, VAC – vincristină, actinomicină-D, ciclofosfamidă)
• Tratamente de întreținere (maintenance), în special în ALL: 50 mg/m²/zi sau doză fixă de 50 mg/zi. În întreținere de lungă durată.

Interacțiuni medicamentoase

• Medicamente care influențează enzimele hepatice (CYP450): fenitoină, carbamazepină, rifampicină (accelerează degradarea hepatică), sunătoare (St. John’s Wort). Eficacitatea poate scădea.
• Inhibitori enzimatici (pot crește concentrația Endoxan și toxicitatea): antifungice azolice (ketoconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (eritromicină, claritromicină), suc de grepfrut
• Administrarea cu medicamente precum doxorubicină, etoposid, vincristină sau bleomicină poate crește toxicitatea, în special riscul de supresie medulară (leucopenie, trombocitopenie).
• Administrarea cu medicamente cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab) poate crește efectele adverse cardiace.
• Administrarea cu imunosupresoare precum azatioprină, metotrexat sau tacrolimus poate suprima excesiv imunitatea și crește riscul de infecție.
• Nu trebuie administrat cu vaccinuri vii (de exemplu, varicelă, rujeolă, febră galbenă). Poate apărea risc de infecție gravă, chiar fatală. Vaccinurile omorâte pot fi administrate, dar răspunsul imun poate fi slab.
• Administrarea cu warfarină (Coumadin) poate crește riscul de sângerare. INR trebuie monitorizat atent.
• Endoxan prezintă risc de toxicitate vezicală (urină cu sânge, cistită). Asocierea cu medicamente care irită căile urinare poate crește riscul.
• Alopurinol: împreună cu Endoxan în doză mare, poate accentua supresia măduvei osoase.

Situații care necesită atenție

• Endoxan poate suprima măduva osoasă, provocând leucopenie, trombocitopenie și anemie. Hemoleucograma și funcțiile hepatice/renale trebuie urmărite regulat.
• Imunosupresia crește susceptibilitatea la infecții. Consultați imediat medicul dacă apar febră, durere în gât, tuse sau usturime la urinare. Evitați aglomerațiile și persoanele bolnave și respectați igiena.
• Acroleina, un produs secundar toxic, poate leza vezica și provoca cistită hemoragică (urină cu sânge). Consumul a cel puțin 2-3 litri de apă zilnic reduce riscul. Dacă medicul recomandă, poate fi utilizat și un agent protector (de exemplu, Mesna).
• Endoxan poate afecta fătul și provoca malformații. Sarcina trebuie prevenită strict prin contracepție eficientă. Nu trebuie utilizat în alăptare, deoarece poate trece în laptele matern.
• Vaccinurile vii (rujeolă, varicelă, BCG etc.) nu trebuie administrate în timpul tratamentului. Imunosupresia poate permite infecții grave. Dacă vaccinarea este necesară, trebuie planificată sub control medical.
• Toate medicamentele utilizate (cu/fără prescripție, inclusiv plante) trebuie comunicate medicului. Pot interacționa în special antibioticele, antiepilepticele, antifungicele, anticoagulantele (warfarină) și produsele vegetale (mai ales sunătoarea).
• Pot apărea leziuni în gură; utilizați o periuță moale și respectați igiena orală. Tratamentele dentare necesare trebuie planificate înainte de chimioterapie.
• Poate apărea cădere temporară a părului. În general, crește din nou după tratament.
• Pot apărea greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare; medicul poate oferi tratament de susținere.
• Poate fi necesară ajustarea dozei în insuficiența renală sau hepatică.
• Dozarea și monitorizarea trebuie adaptate special la vârstnici și copii.
• La utilizare îndelungată poate exista risc de leucemie secundară; controlul medical este important.

Efecte adverse

• Leucopenie: 60–90%
• Trombocitopenie: 20–40%
• Anemie: 20–30%
• Greață și vărsături: 30–60%
• Pierderea poftei de mâncare (anorexie): 20–30%
• Căderea părului (alopecie): 30–65%
• Slăbiciune / oboseală: 15–25%
• Leziuni în gură / mucozită: 5–10%
• Diaree: 5–10%
• Amețeli / durere de cap: 3–5%
• Creștere temporară a enzimelor hepatice: aproximativ 5%
• Erupție cutanată / mâncărime: 2–5%
• Scădere temporară a spermatozoizilor / ovulelor: 1–10%
• Cistită hemoragică (urină cu sânge): %0. 5–1
• Toxicitate pulmonară (fibroză etc.): %0. 
• Aritmii cardiace: < 1%
• Reacții alergice: %0
• Modificarea gustului: %0. 
• Leucemie secundară sau MDS: sub %0. 1
• Cancer vezical: sub %0. 1
• Imunosupresie severă: sub %0. 1
• Infertilitate (sterilitate permanentă): sub %0. 1
• Anafilaxie / reacție alergică gravă: sub %0. 1