Siklofosfamid (Endoxan) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 1959)
- Ticari Adı: Cytoxan®, Endoxan®
- Etken Madde: Siklofosfamid (Cyclophosphamide)
- Uygulama Şekli: Oral tablet, intravenöz enjeksiyon
- Sınıfı: Alkilleyici ajan (nitrojen hardal türevi)
- Kategori: Antineoplastik, immünsüpresif
- Üretici: ABD’de Baxter, Amneal, Roxane; Türkiye’de Baxter İlaç
- Türkiye Dağılımı: Endoxan® adıyla Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), Akut miyeloid lösemi (AML), Kronik lenfositik lösemi (CLL), Kronik miyeloid lösemi (CML), Hodgkin lenfoma, Non-Hodgkin lenfoma, Multipl miyelom, Meme kanseri, Over (yumurtalık) kanseri, Retinoblastom, Nöroblastom, Yumuşak doku sarkomları (Ewing sarkomu, rabdomiyosarkom), Mycosis fungoides (ileri evre kutanöz T hücreli lenfoma)
Endoksan Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Endoxan, etken maddesi siklofosfamid (cyclophosphamide) olan, kanser tedavisinde ve bazı bağışıklık sistemi hastalıklarında kullanılan bir kemoterapi ve immünsüpresif (bağışıklık baskılayıcı) ilaçtır. Kullanım alanları arasında lösemiler, lenfomalar, meme ve over kanserleri gibi birçok malign hastalık bulunur. Ayrıca otoimmün hastalıklarda (örn. sistemik lupus eritematozus, nefrotik sendrom) da kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Endoxan, hücre DNA'sına zarar vererek etki eden bir alkilleyici ajandır.
- Prodrug (ön ilaç) özelliği vardır: Vücuda alındıktan sonra karaciğerde aktif forma dönüşür. Aktif metaboliti fosforamid mustard, kanser hücresinin DNA’sını hedef alır.
- DNA’ya alkil grubu ekler: DNA’nın yapısını bozar. DNA zincirlerinin birbirine çapraz bağlanmasına neden olur (cross-linking). Bu durum hücre bölünmesini (mitozu) engeller.
- Programlı hücre ölümünü (apoptoz) başlatır: Hücre DNA hasarını onaramazsa kendini yok eder. Bu özellikle hızla bölünen kanser hücrelerinde etkilidir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Kasım 1959: FDA, Cytoxan® (siklofosfamid) adlı ilacı, çeşitli malign hastalıkların tedavisi için onayladı.
- 17 Ağustos 1999: Roxane Laboratories tarafından üretilen siklofosfamid için FDA, Abbreviated New Drug Application (ANDA) numarası 040032 altında onay verdi.
- 30 Mayıs 2018: Amneal Pharmaceuticals, FDA'dan Cyclophosphamide for Injection USP adlı ürün için onay aldı. Bu ürün, Cytoxan®'ın jenerik eşdeğeri olarak 500 mg, 1 g ve 2 g tek dozluk flakonlar halinde sunulmaktadır.
- 5 Temmuz 2023: Nevakar Injectables, FDA'dan 200 mg/mL konsantrasyonda, kullanıma hazır seyreltilmiş siklofosfamid enjeksiyonu için onay aldı. Bu formülasyon, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kombinasyon terapisi olarak kullanılmak üzere geliştirilmiştir.
Türkiye Ruhsatı
Endoxan’ın ülkemizde T. C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonları
- Lösemiler
- Lenfomalar
- Solid Tümörler
- Progresif Otoimmün Hastalıklar
- Organ Nakillerinde İmmünosüpresif Tedavi
- Alojenik Kemik İliği Transplantasyonundan Önce Hazırlık
Endoxan Geri Ödemesi Var mı?
Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır. Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.
Fiyatı: Endoxan 50 mg kaplı tablet 731. 70 TL dir.
Direnç Mekanizmaları
- İlacın Aktifleşmesinin Bozulması: Siklofosfamid bir ön ilaçtır (prodrug), karaciğerde aktif forma dönüşmesi gerekir. Karaciğerdeki CYP450 enzim aktivitesi azalırsa, ilaç yeterince aktifleşemez. Bu durumda kanser hücresine ulaşan aktif madde azalır ve ilaç etkisiz kalır.
- İlacın Detoksifikasyonu: Kanser hücreleri glutatyon gibi maddeleri artırarak ilacı etkisiz hale getirebilir. Glutatyon S-transferaz (GST) enzimi aktif formu bağlayıp zararsız hale getirir. Bu da ilacın DNA’ya zarar verme etkisini engeller.
- DNA Onarım Mekanizmalarının Artması: Endoxan, DNA’ya çapraz bağlar oluşturarak etki eder. Kanser hücreleri bu bağları onarabilen DNA tamir enzimlerini (örneğin MGMT) artırabilir. DNA hasarı hızlıca onarıldığında, hücre bölünmeye devam eder ve ölmez. Hasar görmüş hücrelerin ölmesi gerekir (apoptoz). Ancak bazı kanser hücreleri p53 mutasyonu ya da Bcl-2 artışı ile bu sinyalleri yok sayar. Bu durumda hasar oluşsa bile hücre kendini yok etmez ve ilaç etkisizleşir.
- Bazı hücreler, ilacı hücre dışına atan P-glikoprotein gibi pompa proteinlerini artırır. Bu da hücre içindeki ilaç konsantrasyonunu düşürerek dirence yol açar.
Emilim
- Endoxan tablet formu ağızdan alındığında hızla emilir.
- Emilim genellikle yüksektir; biyoyararlanımı %75–90 arasındadır.
- En yüksek kan düzeyine (pik plazma konsantrasyonu) 0. 5–1. 5 saat içinde ulaşılır.
- Yemekle birlikte alındığında emilim çok etkilenmez.
Dağılım
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: %20–50
- Vücutta geniş bir alana yayılır: karaciğer, böbrek, akciğer, kemik iliği, tümör dokuları dahil birçok organa ulaşabilir.
- Kan-beyin bariyerini kısmen geçebilir, bu nedenle bazı beyin tümörlerinde de kullanılır.
- Plasentayı geçer ve anne sütüne geçebilir.
Metabolizma
- Siklofosfamid bir prodrug (ön ilaç)tır; karaciğerde aktif forma dönüşür.
- Aktifleştirilmesi sitokrom P450 enzimleri (özellikle CYP2B6 ve CYP3A4) tarafından yapılır.
- Aktif metaboliti: 4-hidroksisiklofosfamid ve aldofosfamid ; DNA’ya zarar veren formdur.
- Aynı zamanda toksik metabolit olan akrolein oluşur (mesaneye zarar verebilir, bu yüzden bol su tüketimi önerilir).
Atlım
- Böbrek yoluyla idrarla atılır: %50–70’i ilk 24 saatte atılır.
- Atılımın büyük kısmı metabolitler şeklindedir, ancak %10–20’si değişmeden atılabilir.
- Yarı ömrü: Erişkinlerde: yaklaşık 3–12 saat
- Karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlarda bu süre uzayabilir ve doz ayarlaması gerekir.
Doz Aralığı
- Meme Kanseri: Doz: 100–150 mg/m²/gün. Genellikle 14 gün (CMF protokolünde: siklofosfamid + metotreksat + 5-FU). Her 28 günde bir
- Lenfoma (Hodgkin / Non-Hodgkin): 100 mg/m²/gün, 7–14 gün. Genellikle kombinasyon tedavisinde (örneğin CHOP rejimi: Ciklofosfamid, Doxorubisin, Vincristin, Prednizon)
- Multipl Miyelom: 50–100 mg/m²/gün, 5–14 gün. Kombine protokollerde kullanılır (örneğin: Cyclo-VMP: siklofosfamid + bortezomib + prednizon)
- Lösemi (ALL / AML): 2–3 mg/kg/gün. Genellikle 5–7 gün, Oral kullanım nadirdir, çoğunlukla IV tercih edilir ancak destek amaçlı oral dozlar kullanılabilir.
- Over (Yumurtalık) ve Testis Kanseri: 100–150 mg/m²/gün, 5–10 gün. Kombine kemoterapilerle (örneğin cisplatin ve etoposid ile birlikte)
- Nöroblastom, Ewing Sarkomu, Rabdomiyosarkom (Pediatrik): 2–5 mg/kg/gün, 5–7 gün. Kombinasyon kemoterapilerinde yer alır (örneğin: VAC – Vincristin, Actinomycin-D, Cyclophosphamide)
- Bakım (Maintenance) Tedavilerde (özellikle ALL'de): 50 mg/m²/gün veya sabit 50 mg/gün. Uzun dönem idame tedavisinde.
İlaç Etkileşimleri
- Karaciğer Enzimlerini Etkileyen İlaçlar (CYP450): Fenitoin, karbamazepin, rifampisin (karaciğerde daha hızlı yıkıma neden olur), Sarı kantaron (St. John’s Wort) Etkinliği düşebilir.
- Enzim İnhibitörleri (Endoxan düzeyini artırabilir, toksisite riski): Azol antifungaller (ketokonazol, vorikonazol), Makrolid antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin), greyfurt suyu
- Doksorubisin, etoposid, vinkristin, bleomisin gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Özellikle kemik iliği baskılanması (lökopeni, trombositopeni) riski yükselir.
- Kardiyotoksik ilaçlarla (örneğin trastuzumab) birlikte kullanımı kalp yan etkilerini artırabilir.
- Azatiyoprin, metotreksat, takrolimus gibi bağışıklık baskılayıcılarla birlikte kullanımı bağışıklık sistemini aşırı baskılayabilir ve enfeksiyon riski artar.
- Canlı aşılarla (örneğin suçiçeği, kızamık, sarı humma) birlikte kullanılmamalıdır. Ciddi, hatta ölümcül enfeksiyon riski doğurabilir. Ölü aşılar uygulanabilir ama bağışıklık yanıtı zayıf olabilir.
- Warfarin (Coumadin) ile birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir. INR düzeyi dikkatle izlenmelidir.
- Mesane toksisitesi (kanlı idrar, sistit) riski Endoxan ile mevcuttur. İdrar yollarını tahriş edici ilaçlarla birlikte kullanımı bu riski artırabilir.
- Allopurinol: Yüksek doz Endoxan ile birlikte kullanıldığında kemik iliği üzerindeki baskı artabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Endoxan, kemik iliğini baskılayabilir, lökopeni, trombositopeni ve anemi gelişebilir. Kan sayımı ve karaciğer/böbrek fonksiyon testleri düzenli olarak takip edilmelidir.
- Bağışıklık sistemi baskılandığı için enfeksiyonlara yatkınlık artar. Ateş, boğaz ağrısı, öksürük, idrar yanması gibi belirtiler varsa hemen doktora başvurulmalıdır. Kalabalık ve hasta kişilerden uzak durulmalı, hijyen kurallarına özen gösterilmelidir.
- İlacın toksik bir yan ürünü olan akrolein, mesaneye zarar vererek hemorajik sistit (kanlı idrar) yapabilir. Günde en az 2-3 litre su içmek bu riski azaltır. Doktor önerirse koruyucu ajan (örneğin Mesna) da kullanılabilir.
- Endoxan fetüse zarar verebilir, doğum kusurlarına neden olabilir. Gebelik kesinlikle önlenmelidir, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır. Emzirme sırasında kullanılmamalıdır, anne sütüne geçebilir.
- Canlı aşılar (kızamık, suçiçeği, BCG vb. ) tedavi sırasında yaptırılmamalıdır. Bağışıklık baskılandığı için ciddi enfeksiyonlara neden olabilir. Aşı gerekiyorsa, doktor kontrolünde planlanmalıdır.
- Kullandığınız tüm ilaçlar (reçeteli, reçetesiz, bitkisel dahil) doktorunuza bildirilmelidir. Özellikle: Antibiyotikler, Epilepsi ilaçları, Mantar ilaçları, Kan sulandırıcılar (warfarin), Bitkisel ürünler (özellikle sarı kantaron) etkileşim yapabilir.
- Ağız yaraları oluşabilir; yumuşak diş fırçası kullanılmalı, ağız hijyenine dikkat edilmelidir. Diş tedavisi gerekiyorsa, kemoterapi öncesi planlanmalıdır.
- Geçici saç dökülmesi olabilir. Tedavi bitince genelde geri çıkar.
- Bulantı, kusma, iştah kaybı gibi yan etkiler görülebilir, doktor destek tedaviler verebilir.
- Böbrek veya karaciğer yetmezliği varsa doz ayarlaması gerekebilir.
- Yaşlı veya çocuk hastalar için doz ve takip özel olmalıdır.
- Uzun süreli kullanımda ikincil lösemi riski olabilir; hekim kontrolü önemlidir.
Yan Etkiler
- Lökopeni: %60–90
- Trombositopeni: %20–40
- Anemi (kansızlık): %20–30
- Bulantı ve kusma: %30–60
- İştah kaybı (anoreksi): %20–30
- Saç dökülmesi (alopesi): %30–65
- Halsizlik / yorgunluk: %15–25
- Ağızda yaralar / mukozit: %5–10
- İshal: %5–10
- Baş dönmesi / baş ağrısı: %3–5
- Geçici karaciğer enzim yüksekliği: %5 civarı
- Deri döküntüsü / kaşıntı: %2–5
- Geçici sperm / yumurta hücresi azalması: %1–10
- Hemorajik sistit (kanlı idrar): %0. 5–1
- Akciğer toksisitesi (fibrozis vb. ): %0.
- Kalp ritim bozuklukları: < %1
- Alerjik reaksiyonlar: %0
- Tat değişikliği: %0.
- İkincil lösemi veya MDS: %0. 1’den az
- Mesane kanseri: %0. 1’den az
- Şiddetli immünsüpresyon: %0. 1’den az
- İnfertilite (kalıcı kısırlık): %0. 1’den az
- Anafilaksi / ciddi alerjik reaksiyon: %0. 1’den az
