Siklofosfamid (Endoxan) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 1959)
• Ticarət adı: Cytoxan®, Endoxan®
• Təsiredici maddə: Siklofosfamid (Cyclophosphamide)
• İstifadə forması: Oral tablet, venadaxili inyeksiya
• Sinfi: Alkilləşdirici vasitə (azotlu iprit törəməsi)
• Kateqoriya: Antineoplastik, immunosupressiv
• İstehsalçı: ABŞ-da Baxter, Amneal, Roxane; Türkiyədə Baxter İlaç
• Türkiyədə paylayıcı: Endoxan® adı ilə Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Kəskin limfoblastik leykoz (ALL), kəskin mieloid leykoz (AML), xroniki limfositar leykoz (CLL), xroniki mieloid leykoz (CML), Hodgkin limfoması, qeyri-Hodgkin limfoması, çoxsaylı mieloma, süd vəzi xərçəngi, yumurtalıq xərçəngi, retinoblastoma, neyroblastoma, yumşaq toxuma sarkomaları (Ewing sarkoması, rabdomiosarkoma), Mycosis fungoides (irəliləmiş dəri T-hüceyrəli limfoması)

Endoksan nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Endoxan təsiredici maddəsi siklofosfamid (cyclophosphamide) olan, xərçəngin və bəzi immun sistemi xəstəliklərinin müalicəsində istifadə edilən kimyaterapiya və immunosupressiv (immuniteti ləngidən) dərmandır. Leykozlar, limfomalar, süd vəzi və yumurtalıq xərçəngləri kimi bir çox bədxassəli xəstəlikdə istifadə edilir. Həmçinin autoimmun xəstəliklərdə (məsələn, sistem qırmızı qurdeşənəyi, nefrotik sindrom) də tətbiq olunur.

Təsir mexanizmi necədir?

• Endoxan hüceyrə DNA-sına zərər verərək təsir göstərən alkilləşdirici vasitədir.
• Ön dərman (prodrug) xüsusiyyətinə malikdir: orqanizmə daxil olduqdan sonra qaraciyərdə aktiv formaya çevrilir. Aktiv metaboliti fosforamid iprit xərçəng hüceyrəsinin DNA-sını hədəfləyir.
• DNA-ya alkil qrupu əlavə edərək quruluşunu pozur. DNA zəncirləri arasında çarpaz bağlar yaradır (cross-linking). Bu, hüceyrə bölünməsinə (mitoza) mane olur.
• Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü (apoptozu) başladır: hüceyrə DNA zədəsini bərpa edə bilmirsə, özünü məhv edir. Bu, xüsusən sürətlə bölünən xərçəng hüceyrələrində effektivdir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 16 noyabr 1959: FDA Cytoxan® (siklofosfamid) dərmanını müxtəlif bədxassəli xəstəliklərin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 17 avqust 1999: FDA Roxane Laboratories tərəfindən istehsal olunan siklofosfamidi Qısaldılmış Yeni Dərman Müraciəti (ANDA) 040032 nömrəsi ilə təsdiqlədi.
• 30 may 2018: Amneal Pharmaceuticals FDA-dan Cyclophosphamide for Injection USP məhsulu üçün təsdiq aldı. Məhsul Cytoxan®-ın generik ekvivalenti kimi 500 mg, 1 g və 2 g birdəfəlik flakonlarda təqdim edilir.
• 5 iyul 2023: Nevakar Injectables FDA-dan 200 mg/mL konsentrasiyalı, istifadəyə hazır durulaşdırılmış siklofosfamid inyeksiyası üçün təsdiq aldı. Bu forma müxtəlif xərçəng növlərində kombinə müalicə kimi istifadə üçün hazırlanıb.

Türkiyədə qeydiyyatı

Endoxanın Türkiyədə qeydiyyatlı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə verilib:

Terapevtik göstərişlər

• Leykozlar
• Limfomalar
• Solid şişlər
• Proqressiv autoimmun xəstəliklər
• Orqan transplantasiyasında immunosupressiv müalicə
• Allogen sümük iliyi transplantasiyasından əvvəl hazırlıq

Endoxanın ödənişi qarşılanırmı?

Xərçəng diaqnozunda ayrıca göstəriş şərti tələb edilməyən dərmanlar siyahısındadır. Bütün xərçəng diaqnozlarında Türkiyə SGK-sı tərəfindən ödənişi qarşılanır.

Qiyməti: Endoxan 50 mg örtüklü tablet: 731. 70 TL.

Rezistentlik mexanizmləri

• Dərmanın aktivləşməsinin pozulması: Siklofosfamid ön dərmandır (prodrug) və qaraciyərdə aktiv formaya çevrilməlidir. Qaraciyərdə CYP450 ferment aktivliyi azalarsa, dərman kifayət qədər aktivləşmir. Bu halda xərçəng hüceyrəsinə çatan aktiv maddə azalır və dərman təsirsiz qalır.
• Dərmanın detoksifikasiyası: Xərçəng hüceyrələri qlutation kimi maddələri artıraraq dərmanı təsirsizləşdirə bilər. Qlutation S-transferaza (GST) fermenti aktiv formaya bağlanaraq onu zərərsizləşdirir. Bu da dərmanın DNA-ya zərərverici təsirinə mane olur.
• DNA təmir mexanizmlərinin artması: Endoxan DNA-da çarpaz bağlar yaradaraq təsir göstərir. Xərçəng hüceyrələri bu bağları təmir edə bilən DNA təmir fermentlərini (məsələn, MGMT) artıra bilər. DNA zədəsi sürətlə bərpa olunduqda hüceyrə bölünməyə davam edir və ölmür. Zədələnmiş hüceyrələr ölməlidir (apoptoz). Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri p53 mutasiyası və ya Bcl-2 artması ilə bu siqnalları nəzərə almır. Bu halda zədə yaransa belə, hüceyrə özünü məhv etmir və dərman təsirsizləşir.
• Bəzi hüceyrələr dərmanı hüceyrədən çıxaran P-qlikoprotein kimi nasos zülallarını artırır. Bu da hüceyrədaxili dərman konsentrasiyasını azaldaraq rezistentliyə səbəb olur.

Sorulma

• Endoxan tablet forması ağızdan qəbul edildikdə sürətlə sorulur.
• Sorulma adətən yüksəkdir; biomənimsənilməsi %75–90 arasındadır.
• Ən yüksək qan səviyyəsinə (pik plazma konsentrasiyasına) 0. 5–1. 5 saat ərzində çatır.
• Yeməklə qəbul edildikdə sorulmaya güclü təsir olmur.

Paylanma

• Plazma zülallarına bağlanma nisbəti: %20–50
• Orqanizmdə geniş yayılır: qaraciyər, böyrək, ağciyər, sümük iliyi və şiş toxumaları daxil olmaqla bir çox orqana çata bilər.
• Qan-beyin baryerini qismən keçə bilər, buna görə bəzi beyin şişlərində də istifadə edilir.
• Plasentadan və ana südünə keçə bilər.

Metabolizm

• Siklofosfamid ön dərmandır (prodrug); qaraciyərdə aktiv formaya çevrilir.
• Sitoxrom P450 fermentləri (xüsusən CYP2B6 və CYP3A4) tərəfindən aktivləşdirilir.
• Aktiv metabolitləri: 4-hidroksisiklofosfamid və aldofosfamid; DNA-ya zərər verən formadır.
• Eyni zamanda toksik metabolit olan akrolein yaranır (sidik kisəsini zədələyə bilər, buna görə bol su qəbulu tövsiyə olunur).

Xaricolma

• Böyrək yolu ilə sidiklə xaric olur: %50–70-i ilk 24 saatda xaric edilir.
• Əsas hissə metabolitlər şəklində, lakin %10–20-si dəyişmədən xaric ola bilər.
• Yarımxaricolma dövrü: böyüklərdə təxminən 3–12 saat
• Qaraciyər və ya böyrək çatışmazlığında bu müddət uzana bilər və dozanın tənzimlənməsi tələb olunur.

Doza diapazonu

• Süd vəzi xərçəngi: Doza: 100–150 mg/m²/gün. Adətən 14 gün (CMF protokolunda: siklofosfamid + metotreksat + 5-FU). Hər 28 gündən bir
• Limfoma (Hodgkin / qeyri-Hodgkin): 100 mg/m²/gün, 7–14 gün. Adətən kombinə müalicədə (məsələn, CHOP rejimi: siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon)
• Çoxsaylı mieloma: 50–100 mg/m²/gün, 5–14 gün. Kombinə protokollarda istifadə edilir (məsələn, Cyclo-VMP: siklofosfamid + bortezomib + prednizon)
• Leykoz (ALL / AML): 2–3 mg/kg/gün. Adətən 5–7 gün. Ağızdan istifadə nadirdir, əsasən IV yol seçilir, lakin dəstək məqsədilə oral dozalar istifadə edilə bilər.
• Yumurtalıq və xaya xərçəngi: 100–150 mg/m²/gün, 5–10 gün. Kombinə kimyaterapiyalarla (məsələn, sisplatin və etoposidlə birlikdə)
• Neyroblastoma, Ewing sarkoması, rabdomiosarkoma (uşaqlarda): 2–5 mg/kg/gün, 5–7 gün. Kombinə kimyaterapiyalara daxildir (məsələn, VAC – vinkristin, aktinomisin-D, siklofosfamid)
• Saxlayıcı müalicələrdə (xüsusən ALL-də): 50 mg/m²/gün və ya sabit 50 mg/gün. Uzunmüddətli saxlayıcı müalicədə.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Qaraciyər fermentlərinə təsir göstərən dərmanlar (CYP450): fenitoin, karbamazepin, rifampisin (qaraciyərdə daha sürətli parçalanmaya səbəb olur), dəlikli dazıotu (St. John’s Wort). Effektivlik azala bilər.
• Ferment inhibitorları (Endoxan səviyyəsini artıra bilər, toksiklik riski): azol qrupundan göbələk əleyhinə preparatlar (ketokonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklər (eritromisin, klaritromisin), qreypfrut şirəsi
• Doksorubisin, etoposid, vinkristin və bleomisin kimi dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə toksiklik arta bilər. Xüsusən sümük iliyinin ləngiməsi (leykopeniya, trombositopeniya) riski yüksəlir.
• Kardiotoksik dərmanlarla (məsələn, trastuzumab) birlikdə istifadəsi ürəklə bağlı əlavə təsirləri artıra bilər.
• Azatioprin, metotreksat və takrolimus kimi immuniteti ləngidən vasitələrlə birlikdə istifadə immun sistemini həddindən artıq zəiflədə və infeksiya riskini artıra bilər.
• Canlı vaksinlərlə (məsələn, suçiçəyi, qızılca, sarı qızdırma) birlikdə istifadə edilməməlidir. Ciddi, hətta ölümcül infeksiya riski yarada bilər. Ölü vaksinlər vurula bilər, lakin immun cavab zəif ola bilər.
• Varfarin (Coumadin) ilə birlikdə istifadə edildikdə qanaxma riski arta bilər. INR səviyyəsi diqqətlə izlənməlidir.
• Endoxanla sidik kisəsi toksikliyi (qanlı sidik, sistit) riski var. Sidik yollarını qıcıqlandıran dərmanlarla birlikdə istifadə bu riski artıra bilər.
• Allopurinol: yüksək dozalı Endoxanla birlikdə istifadə edildikdə sümük iliyinin ləngiməsi arta bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Endoxan sümük iliyini ləngidə, leykopeniya, trombositopeniya və anemiya yarada bilər. Qan sayımı və qaraciyər/böyrək funksiyası testləri müntəzəm izlənməlidir.
• İmmun sistemi ləngidildiyi üçün infeksiyalara meyil artır. Qızdırma, boğaz ağrısı, öskürək, sidik ifrazında yanma kimi əlamətlər varsa, dərhal həkimə müraciət edilməlidir. İzdihamdan və xəstə şəxslərdən uzaq durmaq, gigiyena qaydalarına riayət etmək lazımdır.
• Dərmanın toksik yan məhsulu akrolein sidik kisəsini zədələyərək hemorragik sistit (qanlı sidik) yarada bilər. Gündə ən azı 2-3 litr su içmək bu riski azaldır. Həkim tövsiyə edərsə, qoruyucu vasitə (məsələn, Mesna) də istifadə edilə bilər.
• Endoxan dölə zərər verə və anadangəlmə qüsurlar yarada bilər. Hamiləliyin qarşısı qəti alınmalı və effektiv qorunma üsulları istifadə edilməlidir. Ana südünə keçə bildiyi üçün əmizdirmə zamanı istifadə edilməməlidir.
• Canlı vaksinlər (qızılca, suçiçəyi, BCG və s.) müalicə zamanı vurulmamalıdır. İmmunitet zəiflədiyi üçün ciddi infeksiyalar yarada bilər. Vaksin lazımdırsa, həkim nəzarəti ilə planlaşdırılmalıdır.
• İstifadə etdiyiniz bütün dərmanlar (reseptli, reseptsiz və bitki mənşəli vasitələr daxil) barədə həkiminizə məlumat verilməlidir. Xüsusən antibiotiklər, epilepsiya və göbələk əleyhinə dərmanlar, qan durulaşdırıcılar (varfarin), bitki mənşəli məhsullar (xüsusən dəlikli dazıotu) qarşılıqlı təsir göstərə bilər.
• Ağız yaraları yarana bilər; yumşaq diş fırçasından istifadə edilməli və ağız gigiyenasına diqqət yetirilməlidir. Diş müalicəsi lazımdırsa, kimyaterapiyadan əvvəl planlaşdırılmalıdır.
• Müvəqqəti saç tökülməsi ola bilər. Müalicə bitdikdə adətən yenidən çıxır.
• Ürəkbulanma, qusma və iştahasızlıq kimi əlavə təsirlər görülə bilər; həkim dəstəkləyici müalicələr verə bilər.
• Böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı varsa, dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.
• Yaşlı və ya uşaq xəstələrdə doza və izləmə fərdiləşdirilməlidir.
• Uzunmüddətli istifadədə ikincili leykoz riski ola bilər; həkim nəzarəti vacibdir.

Əlavə təsirlər

• Leykopeniya: %60–90
• Trombositopeniya: %20–40
• Anemiya (qanazlığı): %20–30
• Ürəkbulanma və qusma: %30–60
• İştahasızlıq (anoreksiya): %20–30
• Saç tökülməsi (alopesiya): %30–65
• Halsızlıq / yorğunluq: %15–25
• Ağız yaraları / mukozit: %5–10
• İshal: %5–10
• Başgicəllənmə / baş ağrısı: %3–5
• Qaraciyər fermentlərinin müvəqqəti yüksəlməsi: təxminən %5
• Dəri səpgisi / qaşınma: %2–5
• Sperm / yumurta hüceyrələrinin müvəqqəti azalması: %1–10
• Hemorragik sistit (qanlı sidik): %0. 5–1
• Ağciyər toksikliyi (fibroz və s.): %0. 
• Ürək ritm pozuntuları: <%1
• Allergik reaksiyalar: %0
• Dad dəyişikliyi: %0. 
• İkincili leykoz və ya MDS: %0. 1-dən az
• Sidik kisəsi xərçəngi: %0. 1-dən az
• Ağır immunosupressiya: %0. 1-dən az
• İnfertillik (daimi sonsuzluq): %0. 1-dən az
• Anafilaksiya / ciddi allergik reaksiya: %0. 1-dən az