Что такое циклофосфамид (Endoxan)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (год первого одобрения: 1959)
• Торговое название: Cytoxan®, Endoxan®
• Действующее вещество: Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
• Способ применения: Таблетки для приёма внутрь, внутривенные инъекции
• Класс: Алкилирующий препарат (производное азотистого иприта)
• Категория: Противоопухолевый, иммуносупрессивный препарат
• Производитель: В США — Baxter, Amneal и Roxane; в Турции — Baxter İlaç
• Доступность в Турции: Под названием Endoxan® — Baxter İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, рак яичников, ретинобластома, нейробластома, саркомы мягких тканей — саркома Юинга и рабдомиосаркома; грибовидный микоз — распространённая кожная Т-клеточная лимфома

Что такое Endoksan и как он действует?

Endoxan — химиотерапевтический и иммуносупрессивный, то есть подавляющий иммунитет, препарат с действующим веществом циклофосфамидом (cyclophosphamide). Он используется при раке и некоторых заболеваниях иммунной системы. Показания включают многие злокачественные заболевания: лейкозы, лимфомы, рак молочной железы и яичников. Также применяется при аутоиммунных заболеваниях, например системной красной волчанке и нефротическом синдроме.

Каков механизм действия?

• Endoxan — алкилирующий препарат, действующий посредством повреждения клеточной ДНК.
• Это пролекарство: после поступления в организм оно превращается в активную форму в печени. Активный метаболит — фосфорамидный иприт — воздействует на ДНК раковых клеток.
• Присоединяет алкильную группу к ДНК и нарушает её структуру. Вызывает образование поперечных сшивок между цепями ДНК, что препятствует делению клетки — митозу.
• Запускает программируемую клеточную гибель — апоптоз. Если клетка не может исправить повреждение ДНК, она уничтожает себя. Это особенно эффективно против быстро делящихся раковых клеток.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 16 ноября 1959 года: FDA одобрило Cytoxan® (циклофосфамид) для лечения различных злокачественных заболеваний.
• 17 августа 1999 года: FDA одобрило циклофосфамид производства Roxane Laboratories по сокращённой заявке на регистрацию нового препарата (ANDA) № 040032.
• 30 мая 2018 года: Amneal Pharmaceuticals получила одобрение FDA на Cyclophosphamide for Injection USP. Этот дженерик Cytoxan® представлен одноразовыми флаконами 500 mg, 1 g и 2 g.
• 5 июля 2023 года: Nevakar Injectables получила одобрение FDA на готовый к применению разведённый инъекционный циклофосфамид с концентрацией 200 mg/mL. Эта форма разработана для комбинированной терапии различных видов рака.

Регистрация в Турции

В Турции зарегистрированные показания Endoxan перечислены следующим образом:

Терапевтические показания

• Лейкозы
• Лимфомы
• Солидные опухоли
• Прогрессирующие аутоиммунные заболевания
• Иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов
• Подготовка к аллогенной трансплантации костного мозга

Возмещается ли стоимость Endoxan?

Входит в перечень препаратов, для которых при диагнозе рака не требуется ограничение по показанию. Стоимость возмещается SGK при всех онкологических диагнозах.

Цена: Endoxan, покрытые оболочкой таблетки 50 mg: 731. 70 TL.

Механизмы устойчивости

• Нарушение активации препарата: Циклофосфамид — пролекарство, которое должно превратиться в активную форму в печени. При снижении активности печёночных ферментов CYP450 активация может быть недостаточной. Тогда до раковой клетки доходит меньше активного вещества и препарат становится неэффективным.
• Детоксикация препарата: Раковые клетки могут повышать содержание таких веществ, как глутатион, и инактивировать препарат. Фермент глутатион-S-трансфераза (GST) связывает активную форму и обезвреживает её. Это препятствует повреждающему действию на ДНК.
• Усиление репарации ДНК: Endoxan действует, образуя поперечные сшивки ДНК. Раковые клетки могут повышать уровень ферментов репарации, например MGMT, способных исправлять эти повреждения. При быстром восстановлении ДНК клетка продолжает делиться и не погибает. Повреждённые клетки должны погибать путём апоптоза, но некоторые раковые клетки игнорируют эти сигналы из-за мутации p53 или повышения Bcl-2. Тогда даже повреждённая клетка не уничтожает себя, и препарат утрачивает эффективность.
• Некоторые клетки повышают уровень белков-насосов, например P-гликопротеина, выводящих лекарство наружу. Это снижает внутриклеточную концентрацию препарата и приводит к устойчивости.

Всасывание

• Таблетированная форма Endoxan быстро всасывается при приёме внутрь.
• Всасывание обычно высокое; биодоступность составляет 75–90%.
• Максимальная концентрация в крови — пик плазменной концентрации — достигается через 0. 5–1. 5 часа.
• Приём с пищей не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

• Связывание с белками плазмы: 20–50%
• Широко распределяется в организме и может достигать многих органов, включая печень, почки, лёгкие, костный мозг и опухолевую ткань.
• Частично проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому применяется и при некоторых опухолях головного мозга.
• Проникает через плаценту и может попадать в грудное молоко.

Метаболизм

• Циклофосфамид — пролекарство; в печени превращается в активную форму.
• Активируется ферментами цитохрома P450, особенно CYP2B6 и CYP3A4.
• Активные метаболиты — 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид — представляют собой повреждающие ДНК формы.
• Также образуется токсичный метаболит акролеин, способный повреждать мочевой пузырь, поэтому рекомендуется обильное питьё.

Выведение

• Выводится почками с мочой: 50–70% — в первые 24 часа.
• Большая часть выводится в виде метаболитов, однако 10–20% может выделяться в неизменённом виде.
• Период полувыведения у взрослых — примерно 3–12 часов
• При печёночной или почечной недостаточности он может увеличиваться, и требуется коррекция дозы.

Режим дозирования

• Рак молочной железы: Доза: 100–150 mg/m²/день, обычно в течение 14 дней по протоколу CMF — циклофосфамид + метотрексат + 5-FU. Каждые 28 дней.
• Лимфомы — Ходжкина и неходжкинские: 100 mg/m²/день в течение 7–14 дней, обычно в составе комбинации, например CHOP: циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон.
• Множественная миелома: 50–100 mg/m²/день в течение 5–14 дней. Применяется в комбинированных протоколах, например Cyclo-VMP: циклофосфамид + бортезомиб + преднизон.
• Лейкозы — ALL / AML: 2–3 mg/kg/день, обычно в течение 5–7 дней. Пероральное применение редко; чаще предпочитают IV, но для поддерживающих целей возможны пероральные дозы.
• Рак яичников и яичка: 100–150 mg/m²/день в течение 5–10 дней в составе комбинированной химиотерапии, например с цисплатином и этопозидом.
• Нейробластома, саркома Юинга и рабдомиосаркома у детей: 2–5 mg/kg/день в течение 5–7 дней в составе комбинированной химиотерапии, например VAC — винкристин, актиномицин-D, циклофосфамид.
• Поддерживающая терапия, особенно при ALL: 50 mg/m²/день либо фиксированная доза 50 mg/день при длительной поддерживающей терапии.

Лекарственные взаимодействия

• Препараты, влияющие на печёночные ферменты CYP450: фенитоин, карбамазепин и рифампицин, ускоряющие распад в печени; зверобой (St. John’s Wort). Эффективность может снижаться.
• Ингибиторы ферментов — могут повышать концентрацию Endoxan и риск токсичности: азольные противогрибковые средства — кетоконазол, вориконазол; макролидные антибиотики — эритромицин, кларитромицин; грейпфрутовый сок
• При совместном применении с доксорубицином, этопозидом, винкристином и блеомицином токсичность может усиливаться. Особенно возрастает риск угнетения костного мозга — лейкопении и тромбоцитопении.
• Сочетание с кардиотоксичными препаратами, например трастузумабом, может усиливать нежелательные явления со стороны сердца.
• Сочетание с азатиоприном, метотрексатом, такролимусом и другими иммуносупрессивными средствами может чрезмерно подавлять иммунитет и повышать риск инфекций.
• Не следует сочетать с живыми вакцинами, например против ветряной оспы, кори и жёлтой лихорадки. Это может создавать риск тяжёлой и даже смертельной инфекции. Инактивированные вакцины применять можно, но иммунный ответ может быть слабым.
• При совместном применении с варфарином (Coumadin) может повышаться риск кровотечения. Необходим тщательный контроль INR.
• Endoxan может повреждать мочевой пузырь, вызывая кровь в моче и цистит. Сочетание с препаратами, раздражающими мочевыводящие пути, может повышать этот риск.
• Аллопуринол: при сочетании с высокими дозами Endoxan возможно усиление угнетения костного мозга.

Ситуации, требующие внимания

• Endoxan может подавлять костный мозг, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Необходимо регулярно контролировать показатели крови и функцию печени и почек.
• Из-за подавления иммунитета возрастает восприимчивость к инфекциям. При повышении температуры, боли в горле, кашле или жжении при мочеиспускании следует немедленно обратиться к врачу. Необходимо избегать скоплений людей и контакта с больными, соблюдать гигиену.
• Токсичный побочный продукт препарата — акролеин — может повреждать мочевой пузырь и вызывать геморрагический цистит с кровью в моче. Употребление не менее 2-3 литров воды в сутки снижает этот риск. По рекомендации врача также можно применять защитное средство, например Mesna.
• Endoxan может повреждать плод и вызывать врождённые пороки. Необходимо исключать беременность и применять эффективную контрацепцию. Во время грудного вскармливания применять нельзя: препарат может проникать в молоко.
• Во время лечения не следует вводить живые вакцины, например против кори, ветряной оспы и BCG. Из-за подавления иммунитета они могут вызывать тяжёлые инфекции. Если вакцинация необходима, её следует планировать под врачебным контролем.
• Сообщите врачу обо всех принимаемых средствах, включая рецептурные, безрецептурные и растительные. Особенно возможны взаимодействия с антибиотиками, противоэпилептическими, противогрибковыми препаратами, антикоагулянтами — варфарином — и растительными средствами, прежде всего зверобоем.
• Возможны язвы во рту; следует использовать мягкую зубную щётку и соблюдать гигиену полости рта. Необходимое стоматологическое лечение следует планировать до химиотерапии.
• Возможно временное выпадение волос. После окончания лечения они обычно отрастают.
• Возможны тошнота, рвота и снижение аппетита; врач может назначить поддерживающую терапию.
• При почечной или печёночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы.
• Для пожилых пациентов и детей необходимы индивидуальные дозирование и наблюдение.
• При длительном применении возможен риск вторичного лейкоза; важен врачебный контроль.

Нежелательные явления

• Лейкопения: 60–90%
• Тромбоцитопения: 20–40%
• Анемия: 20–30%
• Тошнота и рвота: 30–60%
• Потеря аппетита (анорексия): 20–30%
• Выпадение волос (алопеция): 30–65%
• Слабость / утомляемость: 15–25%
• Язвы во рту / мукозит: 5–10%
• Диарея: 5–10%
• Головокружение / головная боль: 3–5%
• Преходящее повышение печёночных ферментов: около 5%
• Кожная сыпь / зуд: 2–5%
• Временное уменьшение числа сперматозоидов / яйцеклеток: 1–10%
• Геморрагический цистит (кровь в моче): %0. 5–1
• Лёгочная токсичность (фиброз и др.): %0. 
• Нарушения сердечного ритма: <1%
• Аллергические реакции: %0
• Изменение вкуса: %0. 
• Вторичный лейкоз или MDS: менее %0. 1
• Рак мочевого пузыря: менее %0. 1
• Тяжёлая иммуносупрессия: менее %0. 1
• Бесплодие (постоянное): менее %0. 1
• Анафилаксия / тяжёлая аллергическая реакция: менее %0. 1