ما هو Irinotecan الليبوسومي (Onivyde)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم
• تاريخ الموافقة الأولى: 22 أكتوبر 2015
• الاسم التجاري: Onivyde
• المادة الفعالة: Irinotecan ليبوسومي (PEP02 / MM-398)
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي
• الفئة: عامل علاج كيميائي، مثبط توبويزوميراز I
• التصنيف: دواء مضاد للأورام سام للخلايا
• الشركة المصنعة: Ipsen Bioscience (المطور الأول: Merrimack Pharmaceuticals)
• التوزيع في تركيا: الوصول إليه محدود في تركيا؛ ويمكن توفيره ضمن الاستيراد الخاص
• السرطانات المعتمد لها: سرطان البنكرياس النقيلي (بالمشاركة مع 5-FU وleucovorin لدى المرضى المعالجين سابقًا بنظام يحتوي على gemcitabine)

ما هو Onivyde؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Onivyde صيغة ليبوسومية من عامل العلاج الكيميائي irinotecan. ويستخدم خاصة لعلاج سرطان البنكرياس النقيلي، وله ملف حركية دوائية مختلف عن irinotecan التقليدي. وبفضل نظام الحامل الليبوسومي، يستطيع irinotecan البقاء في نسيج الورم مدة أطول والوصول إلى الهدف بفعالية أكبر.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• يحدث التأثير العلاجي لـ Onivyde عبر مستقلب irinotecan الفعال SN-38. ويثبط SN-38 إنزيم توبويزوميراز I المسؤول عن إرخاء DNA أثناء انقسام الخلية. ويمنع تثبيط هذا الإنزيم إعادة وصل سلاسل DNA بصورة سليمة، مما يؤدي إلى كسور مزدوجة السلسلة في DNA. ويسبب هذا الضرر توقف دورة الخلية وبدء الاستماتة (موت الخلية المبرمج).
• تتيح الصيغة الليبوسومية بقاء irinotecan في دوران الجسم مدة أطول وتراكمه أكثر في الخلايا الورمية. ويزيد ذلك فعالية الدواء وقد يحد أيضًا من ضرر الأنسجة السليمة. وتوفر هذه الخاصية في Onivyde توزعًا أكثر توازنًا وعمرًا نصفيًا أطول مقارنة بالشكل العادي من irinotecan.
• تؤثر هذه الآلية خاصة في الخلايا الورمية كثيرة الانقسام، وتحفز موت الخلايا في مرحلة G2/M التي يكتسب فيها تضاعف DNA أهمية حاسمة. لذلك يُعد Onivyde خيارًا فعالًا في خلايا السرطان الغدي البنكرياسي سريعة التكاثر.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 27 أبريل 2015: أعلنت Merrimack Pharmaceuticals وBaxter BioScience اكتمال إجراءات طلب الدواء الجديد المسمى MM-398 لعلاج سرطان البنكرياس النقيلي بعد gemcitabine.
• 25 يونيو 2015: منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) صفة المراجعة ذات الأولوية لطلب الدواء الجديد MM-398.
• 22 أكتوبر 2015: اعتمدت FDA دواء Onivyde (حقن irinotecan الليبوسومي) لعلاج سرطان البنكرياس المتقدم.
• 13 فبراير 2024: اعتمدت FDA نظام Onivyde من Ipsen كخيار يحتمل أن يصبح معيارًا علاجيًا جديدًا للخط الأول في السرطان الغدي البنكرياسي النقيلي.

الترخيص والتعويض المالي في تركيا

لم يُرخص Onivyde (حقن irinotecan الليبوسومي) بعد في تركيا من وزارة الصحة التركية. لذلك لا يوجد رسميًا في السوق التركية ولا يشمله تعويض مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK). لكنه يرد في قائمة الأدوية الفعالة من الخارج التي ينشرها اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB). وتشمل هذه القائمة أدوية غير مرخصة في تركيا ويمكن توفيرها من الخارج. وفي هذا النطاق يمكن توفير Onivyde بالاستيراد الخاص وطلبات خاصة بكل مريض.

آلية المقاومة

• تنشيط مضخات التدفق الخارجي (ناقلات ABC): قد يزداد إنتاج بروتينات النقل المرتبطة بـ ATP مثل P-gp (P-glycoprotein؛ ABCB1) وBCRP (ABCG2) وMRP (ABCC) في الخلايا الورمية. ويقلل ذلك الفعالية بزيادة إخراج المستقلب SN-38 من الخلية.
• طفرات توبويزوميراز I وانخفاضه: قد يمنع انخفاض مستوى تعبير إنزيم توبويزوميراز I، وهو الهدف الذي يرتبط به SN-38، أو حدوث طفرات بنيوية فيه، الدواء من تثبيت DNA بفعالية.
• زيادة آليات إصلاح DNA: قد تقلل زيادة نشاط مسارات إصلاح DNA مثل التأشيب المتماثل (HR) ووصل النهايات غير المتماثل (NHEJ) وإصلاح استئصال القواعد (BER) التأثير السام للخلايا للدواء، بإصلاح ضرر DNA الذي يسببه SN-38.
• اختلال مسارات الاستماتة: قد تمنع طفرات p53 أو زيادة تعبير البروتينات المضادة للاستماتة (Bcl-2، Bcl-xL) موت الخلية رغم ضرر DNA الناجم عن الدواء.
• عوامل البيئة الدقيقة: قد تحد عوامل البيئة الدقيقة للورم، مثل نقص الأكسجة أو انخفاض pH أو إفراز السيتوكينات، من دخول الدواء وتأثيره.
• تفكك الصيغة الليبوسومية أو التحرر غير المنتظم: قد يؤدي اختلال استهداف البنية الليبوسومية داخل الورم أو التحرر غير المنضبط لـ SN-38 إلى عدم تحقيق التركيز المطلوب داخل الأنسجة.

الامتصاص

يُعطى Onivyde بالتسريب الوريدي. لذلك لا يحدث امتصاص هضمي بالمعنى التقليدي، ويدخل مباشرة إلى الدوران الجهازي. وتتيح بنيته الليبوسومية بقاء irinotecan في دوران البلازما مدة أطول.

التوزع

• Irinotecan الليبوسومي شكل أبطأ توزعًا وأطول بقاء في الدوران مقارنة بـ irinotecan العادي.
• حجم التوزع (Vd): نحو 3.5 L/m².
• يتراكم الشكل الليبوسومي خاصة في الأنسجة الورمية عبر الاستهداف السلبي (تأثير زيادة النفاذية والاحتباس - EPR).
• قدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي منخفضة.

الاستقلاب

• تتحول المادة الفعالة في Onivyde، وهي irinotecan، في الكبد بإنزيمات carboxylesterase إلى مستقلب فعال يسمى SN-38.
• SN-38 هو المركب الرئيسي المسؤول عن التأثير السام للخلايا.
• يخضع SN-38 بعد ذلك للاقتران بالغلوكورونيد بإنزيم UGT1A1، ويتحول إلى SN-38G (الشكل غير الفعال).
• لدى الأفراد ذوي تعدد الأشكال الجيني في UGT1A1 (مثل UGT1A1 *28/*28)، قد يرتفع مستوى SN-38، مما يزيد خطر السمية.

الإطراح

• يُطرح معظم irinotecan ومستقلباته بالطريق الكبدي الصفراوي، أي عبر الصفراء إلى الجهاز الهضمي.
• الإطراح عبر البول أقل (< %20).
• العمر النصفي للإطراح (t1/2): نحو 6–22 ساعة،
• SN-38: نحو 20 ساعة
• قد تتغير عملية الإطراح في اختلال وظائف الكبد؛ وقد يلزم تعديل الجرعة عندئذ.

نطاق الجرعة

• الجرعة القياسية: 70 mg/m² من irinotecan الليبوسومي (Onivyde)
• طريقة الإعطاء: يُعطى بالتسريب الوريدي خلال نحو 90 دقيقة.
• التواتر: مرة كل أسبوعين (كل 14 يومًا)
• المشاركة: يُعطى Onivyde بالمشاركة مع 5-fluorouracil (5-FU) وleucovorin؛ 5-FU: بجرعة 2.400 mg/m² (تسريب مستمر لمدة 46 ساعة)، وLeucovorin: بجرعة 400 mg/m² (دفعة IV أو تسريب)
• لدى متماثلي الزيجوت UGT1A1*28: تُخفض الجرعة الابتدائية عادة إلى 50 mg/m².
• الكبــد، اختلال وظيفته: يجب الحذر لدى المرضى ذوي البيليروبين >1.5 x ULN؛ وتُخفض الجرعة عند الحاجة.

التداخلات الدوائية

التداخل مع مثبطات الإنزيمات (يرتفع مستوى SN-38): قد تثبط هذه الأدوية الإنزيمات المشاركة في استقلاب irinotecan، مثل carboxylesterase أوUGT1A1، فتسبب تراكم SN-38.

• Ketoconazole، itraconazole، voriconazole (مثبطات CYP3A4)
• Atazanavir، ritonavir (مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات – مثبط UGT1A1)
• Gemfibrozil (مثبط CYP2C8 وUGT)
• Fluconazole
• Cimetidine

النتيجة: إسهال شديد ونقص عدلات والتهاب مخاطية مع ارتفاع مستويات SN-38!

التداخل مع محفزات الإنزيمات (ينخفض مستوى SN-38): تسبب هذه العوامل استقلاب irinotecan بسرعة أكبر وخفض مستوى SN-38، مما قد يقلل فعالية الدواء. Phenytoin، phenobarbital، carbamazepine, Rifampicin، rifabutin, St. John’s Wort (نبتة القديس يوحنا). فعالية منخفضة وتراجع الاستجابة للعلاج

التداخل مع أدوية العلاج الكيميائي الأخرى: يتطلب إعطاؤه مع fluorouracil (5-FU) وleucovorin متابعة دقيقة؛ إذ يزداد خطر السمية الهضمية وتثبيط النخاع. وقد يزيد خطر انثقاب الأمعاء والنزف في المشاركات مع عوامل مضادة لـ VEGF مثل bevacizumab.

مضادات التخثر: قد يزيد خطر النزف عند استخدامه مع warfarin أو مضادات التخثر الفموية الأخرى. وتهم متابعة INR.

مضادات الكولين ومضادات الإسهال: قد تتطور متلازمة كولينية مبكرة البدء بسبب irinotecan. ويمكن تقديم معالجة مسبقة بمضادات الكولين (مثل atropine). ويشيع استخدام loperamide في الإسهال المتأخر، لكن الإفراط فيه يزيد خطر السمية.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• تعدد الأشكال الجيني لـ UGT1A1: لدى متماثلي الزيجوت UGT1A1*28، يتباطأ استقلاب SN-38 ويزداد خطر السمية (خاصة نقص العدلات الشديد والإسهال). ويوصى ببدء العلاج بخفض الجرعة %25-30 لدى هؤلاء. ويكتسب الاختبار الجيني قبل العلاج قيمة سريرية.
• خطر الإسهال الشديد: الإسهال المتأخر البدء (الذي يبدأ بعد ≥24 ساعة) شائع مع Onivyde وقد يكون خطيرًا. وقد تلزم الوقاية بـ atropine للإسهال المبكر (المتلازمة الكولينية). وعند الإسهال المتأخر، يلزم التدخل السريع بـ loperamide مرتفع الجرعة وتعويض السوائل والشوارد. وقد يلزم دخول المستشفى وخفض الجرعة للإسهال المطول أو الخطير.
• السمية الدموية: قد يحدث نقص العدلات والكريات البيضاء والصفيحات. وقد يكون خطيرًا خاصة لدى ضعيفي احتياطي النخاع بسبب علاج كيميائي سابق. وتجب متابعة تعداد الدم الكامل قبل كل دورة. وعند نقص العدلات الحموي يلزم تعليق العلاج وتعديل الجرعة.
• القصور الكبدي: يُزال Onivyde عبر الكبد. ويجب الحذر لدى المرضى ذوي البيليروبين الكلي >1.5 x ULN وخفض الجرعة عند الحاجة. وقد يزداد تراكم الدواء وخطر السمية لدى ذوي النقائل الكبدية.
• خطر الانثقاب الهضمي: يرتفع خطر انثقاب GI مع سوابق العلاج الإشعاعي البطني أو غزو الورم أو العلاج المضاد لـ VEGF (مثل bevacizumab). ويلزم تقييم إسعافي عند الألم البطني الشديد.
• المرضى المسنون: تشيع السميات الدموية والهضمية أكثر لدى المرضى فوق عمر 65. وينبغي المتابعة الدقيقة وتعديل الجرعة عند الحاجة.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل: D، وقد أُظهرت تأثيرات ماسخة وسامة للجنين (في الدراسات الحيوانية). ويجب عدم استخدامه لدى الحوامل؛ ويوصى بمنع حمل فعال لدى النساء في سن الإنجاب. وهو ممنوع طوال الرضاعة.
• التداخلات الدوائية: يجب مراقبة استخدامه مع مثبطات/محفزات CYP3A4 وUGT1A1 بعناية.
• قبل العلاج: تعداد الدم الكامل، واختبارات وظائف الكبد، واختبار UGT1A1 (إن أمكن)
• أثناء العلاج: الإماهة لمواجهة خطر التجفاف والإسهال. والمتابعة الدموية المنتظمة. وينبغي الالتزام ببروتوكول تعديل الجرعة بحسب السمية.

الآثار الجانبية

• الإسهال %44–50
• التعب / الوهن %40
• الغثيان %30–40
• القيء %25–35
• فقر الدم %30–35
• نقص العدلات %30–40
• فقدان الشهية %30
• نقص الكريات البيضاء %15–25
• ألم البطن %15–20
• التهاب المخاطية / تقرحات الفم %10–20
• نقص الصفيحات %10–15
• التجفاف %15
• نقص البوتاسيوم %10–15
• الحمى %10–15
• نقص العدلات الحموي: %3–5
• المتلازمة الكولينية (إسهال مبكر، تعرق، مغص بطني) %1–3
• السمية الكبدية (ارتفاع ALT/AST) %5–10
• جفاف الفم %5
• العدوى %5–10