ایرینوتکان لیپوزومی (Onivyde) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه
در این مقاله
- تأیید FDA: دارد
- تاریخ نخستین تأیید: 22 اکتبر 2015
- نام تجاری: Onivyde
- ماده مؤثره: ایرینوتکان لیپوزومی (PEP02 / MM-398)
- روش تجویز: انفوزیون وریدی
- رده: عامل شیمی‌درمانی، مهارکننده توپوایزومراز I
- گروه: داروی ضدنئوپلاسم سیتوتوکسیک
- تولیدکننده: Ipsen Bioscience (توسعه‌دهنده اولیه: Merrimack Pharmaceuticals)
- توزیع در ترکیه: دسترسی به آن در ترکیه محدود است؛ می‌توان آن را در چارچوب واردات ویژه تهیه کرد
- سرطان‌های دارای تأیید: سرطان پانکراس متاستاتیک (در بیمارانی که قبلاً با یک رژیم حاوی جمسیتابین درمان شده‌اند، در ترکیب با 5-FU و لوکوورین)
Onivyde چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟
Onivyde فرمولاسیون لیپوزومی عامل شیمی‌درمانی ایرینوتکان است. به‌ویژه در درمان سرطان پانکراس متاستاتیک استفاده می‌شود و نمایه فارماکوکینتیک آن با شکل معمول ایرینوتکان تفاوت دارد. به کمک سامانه حامل لیپوزومی، ایرینوتکان می‌تواند مدت بیشتری در بافت تومور بماند و مؤثرتر به هدف برسد.
سازوکار اثر چگونه است؟
- اثر درمانی Onivyde از طریق SN-38، متابولیت فعال ایرینوتکان، ایجاد می‌شود. SN-38، توپوایزومراز I را مهار می‌کند؛ آنزیمی که مسئول بازکردن پیچش DNA در طول تقسیم سلول است. مهار این آنزیم مانع اتصال مجدد صحیح رشته‌های DNA می‌شود و به ایجاد شکست‌های دورشته‌ای DNA منجر می‌گردد. این آسیب DNA موجب توقف چرخه سلولی و آغاز آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) می‌شود.
- فرمولاسیون لیپوزومی باعث می‌شود ایرینوتکان مدت بیشتری در بدن در گردش بماند و در سلول‌های تومور بیشتر تجمع یابد. این امر هم اثربخشی دارو را افزایش می‌دهد و هم ممکن است آسیب به بافت‌های سالم را محدود کند. این ویژگی Onivyde در مقایسه با شکل معمول ایرینوتکان، توزیع متعادل‌تر و نیمه‌عمر طولانی‌تری فراهم می‌کند.
- این سازوکار به‌ویژه در سلول‌های توموری با تقسیم زیاد مؤثر است و در فاز G2/M، که همانندسازی DNA اهمیت حیاتی دارد، مرگ سلولی را تحریک می‌کند. بنابراین Onivyde گزینه‌ای مؤثر برای سلول‌های آدنوکارسینوم پانکراس با تکثیر سریع محسوب می‌شود.
تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)
- 27 آوریل 2015: Merrimack Pharmaceuticals و Baxter BioScience اعلام کردند فرایند درخواست داروی جدید MM-398 برای درمان سرطان پانکراس متاستاتیک پس از جمسیتابین تکمیل شده است.
- 25 ژوئن 2015: سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) به درخواست داروی جدید MM-398 وضعیت بررسی اولویت‌دار داد.
- 22 اکتبر 2015: FDA، Onivyde (ایرینوتکان تزریقی لیپوزومی) را برای درمان سرطان پانکراس پیشرفته تأیید کرد.
- 13 فوریه 2024: رژیم Onivyde شرکت Ipsen به‌عنوان گزینه بالقوه استاندارد جدید برای درمان خط اول آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک توسط FDA تأیید شد.
مجوز و وضعیت پوشش هزینه در ترکیه
Onivyde (ایرینوتکان تزریقی لیپوزومی) هنوز از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز نگرفته است. به همین دلیل، در ترکیه به‌طور رسمی در بازار موجود نیست و تحت پوشش هزینه سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) قرار ندارد. با این حال، در فهرست فعال داروهای خارج از کشور منتشرشده توسط اتحادیه داروسازان ترکیه (TEB) قرار دارد. این فهرست شامل داروهایی است که در ترکیه مجوز ندارند، اما می‌توان آنها را از خارج تهیه کرد. در این چارچوب، Onivyde با واردات ویژه و درخواست‌های فردی برای هر بیمار قابل‌تهیه است.
سازوکار مقاومت
- فعال‌شدن پمپ خروجی (ناقل‌های ABC): ممکن است پروتئین‌های ناقل وابسته به ATP مانند P-gp (P-گلیکوپروتئین؛ ABCB1)، BCRP (ABCG2) و MRP (ABCC) در سلول‌های توموری بیش‌ازحد تولید شوند. این وضعیت با افزایش خروج متابولیت SN-38 از سلول، اثربخشی را کاهش می‌دهد.
- جهش‌ها و کاهش توپوایزومراز I: کاهش میزان بیان یا جهش‌های ساختاری آنزیم توپوایزومراز I، هدف اتصال SN-38، مانع تثبیت مؤثر DNA توسط دارو می‌شود.
- افزایش سازوکارهای ترمیم DNA: افزایش فعالیت مسیرهای ترمیم DNA مانند نوترکیبی همولوگ (HR)، اتصال انتهاهای غیرهمولوگ (NHEJ) و ترمیم برداشت باز (BER) ممکن است با ترمیم آسیب DNA ناشی از SN-38، اثر سیتوتوکسیک دارو را کاهش دهد.
- اختلال در مسیرهای آپوپتوز: جهش‌های p53 یا افزایش بیان پروتئین‌های ضدآپوپتوز (Bcl-2، Bcl-xL) ممکن است با وجود آسیب DNA ناشی از دارو، مانع مرگ سلولی شوند.
- عوامل ریزمحیطی: عوامل ریزمحیط تومور مانند هیپوکسی، pH پایین یا ترشح سیتوکین ممکن است ورود دارو و اثر آن را محدود کنند.
- تجزیه فرمولاسیون لیپوزومی یا رهایش نامنظم: اختلال در هدف‌گیری ساختار لیپوزومی درون تومور یا رهایش کنترل‌نشده SN-38 ممکن است مانع دستیابی به غلظت مطلوب در بافت شود.
جذب
Onivyde از طریق انفوزیون وریدی تجویز می‌شود. بنابراین جذب گوارشی به معنای معمول مطرح نیست. مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود. ساختار لیپوزومی موجب می‌شود ایرینوتکان مدت بیشتری در پلاسما در گردش بماند.
توزیع
- ایرینوتکان لیپوزومی در مقایسه با ایرینوتکان معمول، آهسته‌تر توزیع می‌شود و مدت بیشتری در گردش خون می‌ماند.
- حجم توزیع (Vd): حدود 3.5 L/m² است.
- شکل لیپوزومی به‌ویژه در بافت‌های توموری، از طریق هدف‌گیری غیرفعال (اثر افزایش نفوذپذیری و احتباس؛ EPR) تجمع می‌یابد.
- توان عبور از سد خونی‌مغزی آن پایین است.
متابولیسم
- ایرینوتکان، ماده مؤثره Onivyde، در کبد توسط آنزیم‌های کربوکسی‌استراز به متابولیت فعال SN-38 تبدیل می‌شود.
- SN-38 ترکیب اصلی مسئول اثر سیتوتوکسیک است.
- سپس SN-38 با گلوکورونیداسیون توسط آنزیم UGT1A1 به SN-38G (شکل غیرفعال) تبدیل می‌شود.
- در افراد دارای پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی UGT1A1 (برای مثال UGT1A1 *28/*28)، ممکن است غلظت SN-38 افزایش یابد و خطر سمیت بالا برود.
دفع
- بخش عمده ایرینوتکان و متابولیت‌های آن از مسیر کبدی‌صفراوی، یعنی همراه صفرا به دستگاه گوارش، دفع می‌شود.
- دفع از راه ادرار کمتر است (< 20%).
- نیمه‌عمر حذف (t1/2): حدود 6–22 ساعت،
- SN-38: حدود 20 ساعت
- فرایند دفع در اختلال عملکرد کبد ممکن است تغییر کند؛ در این صورت ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
محدوده دوز
- دوز استاندارد: 70 mg/m² ایرینوتکان لیپوزومی (Onivyde)
- روش تجویز: انفوزیون وریدی طی حدود 90 دقیقه انجام می‌شود.
- فواصل تجویز: هر دو هفته یک بار (هر 14 روز)
- ترکیب: Onivyde در ترکیب با 5-فلوئورواوراسیل (5-FU) و لوکوورین تجویز می‌شود؛ 5-FU: 2400 mg/m² (انفوزیون مداوم 46 ساعته)، لوکوورین: 400 mg/m² (بولوس وریدی یا انفوزیون)
- در افراد هموزیگوت UGT1A1*28: دوز آغازین معمولاً به 50 mg/m² کاهش می‌یابد.
- اختلال عملکرد کبد: در بیماران با بیلی‌روبین >1.5 x ULN باید احتیاط کرد؛ در صورت نیاز دوز کاهش می‌یابد.
تداخلات دارویی
تداخل با مهارکننده‌های آنزیمی (غلظت SN-38 افزایش می‌یابد): این داروها با مهار آنزیم‌های دخیل در متابولیسم ایرینوتکان مانند کربوکسی‌استراز یا UGT1A1، می‌توانند باعث تجمع SN-38 شوند.
- کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول (مهارکننده‌های CYP3A4)
- آتازاناویر، ریتوناویر (مهارکننده‌های پروتئاز ضدویروسی؛ مهارکننده UGT1A1)
- جم‌فیبروزیل (مهارکننده CYP2C8 و UGT)
- فلوکونازول
- سایمتیدین
نتیجه: با افزایش غلظت SN-38، اسهال شدید، نوتروپنی و موکوزیت!
تداخل با القاکننده‌های آنزیمی (غلظت SN-38 کاهش می‌یابد): این عوامل موجب متابولیسم سریع‌تر ایرینوتکان و کاهش غلظت SN-38 می‌شوند؛ در نتیجه ممکن است اثربخشی دارو کاهش یابد. فنی‌توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین, ریفامپیسین، ریفابوتین, علف چای (گل راعی). اثربخشی کمتر، کاهش پاسخ به درمان
تداخل با سایر داروهای شیمی‌درمانی: تجویز همراه فلوئورواوراسیل (5-FU) و لوکوورین به پیگیری دقیق نیاز دارد؛ خطر سمیت گوارشی و سرکوب مغز استخوان افزایش می‌یابد. در ترکیب با عوامل ضد VEGF مانند بواسیزومب ممکن است خطر سوراخ‌شدگی روده و خون‌ریزی بیشتر شود.
داروهای ضدانعقاد: مصرف هم‌زمان با وارفارین یا سایر ضدانعقادهای خوراکی ممکن است خطر خون‌ریزی را افزایش دهد. پایش INR اهمیت دارد.
آنتی‌کولینرژیک‌ها و داروهای ضداسهال: ممکن است سندرم کولینرژیک زودرس ناشی از ایرینوتکان ایجاد شود. می‌توان پیش‌درمانی با داروهای آنتی‌کولینرژیک (مانند آتروپین) انجام داد. در اسهال دیررس، مصرف لوپرامید شایع است، اما مصرف بیش از حد آن خطر سمیت را افزایش می‌دهد.
موارد نیازمند توجه
- پلی‌مورفیسم ژنتیکی UGT1A1: در افراد هموزیگوت UGT1A1*28، متابولیسم SN-38 کند می‌شود و خطر سمیت افزایش می‌یابد (به‌ویژه نوتروپنی و اسهال شدید). توصیه می‌شود درمان در این بیماران با کاهش 25-30% دوز آغاز شود. انجام آزمایش ژنتیکی پیش از درمان از نظر بالینی ارزشمند است.
- خطر اسهال شدید: اسهال دیررس (شروع پس از ≥24 ساعت) با Onivyde شایع است و ممکن است جدی باشد. برای اسهال زودرس (سندرم کولینرژیک) ممکن است پیشگیری با آتروپین لازم باشد. در صورت ایجاد اسهال دیررس، مداخله سریع با لوپرامید با دوز بالا و جایگزینی مایعات و الکترولیت‌ها لازم است. در اسهال طولانی یا شدید ممکن است بستری و کاهش دوز ضرورت پیدا کند.
- سمیت خونی: نوتروپنی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی ممکن است ایجاد شوند. به‌ویژه در بیماران با ذخیره ضعیف مغز استخوان به‌دلیل شیمی‌درمانی قبلی، این عوارض ممکن است شدید باشند. پایش شمارش کامل خون پیش از هر دوره الزامی است. در نوتروپنی تب‌دار، وقفه درمان و تنظیم دوز لازم است.
- نارسایی کبد: Onivyde از طریق کبد حذف می‌شود. در بیماران با بیلی‌روبین تام >1.5 x ULN باید احتیاط و در صورت نیاز دوز را کاهش داد. در بیماران دارای متاستاز کبدی ممکن است خطر تجمع دارو و سمیت افزایش یابد.
- خطر سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش: در صورت سابقه پرتودرمانی شکم، تهاجم تومور یا مصرف هم‌زمان درمان ضد VEGF (مانند بواسیزومب)، خطر سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش بالا است. درد شدید شکم به ارزیابی فوری نیاز دارد.
- بیماران سالمند: سمیت‌های خونی و گوارشی در بیماران بالای 65 سال شایع‌ترند. پیگیری دقیق و در صورت نیاز تنظیم دوز باید انجام شود.
- بارداری و شیردهی: گروه بارداری: D. اثرات ناهنجاری‌زا و سمی بر جنین نشان داده شده‌اند (در مطالعات حیوانی). نباید در زنان باردار مصرف شود؛ در زنان در سن باروری، پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه می‌شود. در دوران شیردهی ممنوع است.
- تداخلات دارویی: مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌ها/القاکننده‌های CYP3A4 و UGT1A1 باید به‌دقت پایش شود.
- پیش از درمان: شمارش کامل خون، آزمایش‌های عملکرد کبد و آزمایش UGT1A1 (در صورت امکان)
- در طول درمان: مایع‌رسانی در برابر خطر کم‌آبی و اسهال. پایش منظم خونی. پروتکل اصلاح دوز بر اساس سمیت باید رعایت شود.
عوارض جانبی
- اسهال 44–50%
- خستگی / آستنی 40%
- تهوع 30–40%
- استفراغ 25–35%
- کم‌خونی 30–35%
- نوتروپنی 30–40%
- بی‌اشتهایی (آنورکسی) 30%
- لکوپنی 15–25%
- درد شکم 15–20%
- موکوزیت / زخم‌های دهان 10–20%
- ترومبوسیتوپنی 10–15%
- کم‌آبی 15%
- هیپوکالمی 10–15%
- تب 10–15%
- نوتروپنی تب‌دار: 3–5%
- سندرم کولینرژیک (اسهال زودرس، تعریق، گرفتگی شکم) 1–3%
- سمیت کبدی (افزایش ALT/AST) 5–10%
- خشکی دهان 5%
- عفونت‌ها 5–10%
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.