İrinotekan Liposomal (Onivyde) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet
- İlk Onay Tarihi: 22 Ekim 2015
- Ticari Adı: Onivyde
- Etken Madde: Irinotekan liposomal (PEP02 / MM-398)
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon
- Sınıfı: Kemoterapötik ajan, Topoizomeraz I inhibitörü
- Kategori: Sitotoksik antineoplastik ilaç
- Üretici: Ipsen Bioscience (ilk geliştiren: Merrimack Pharmaceuticals)
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de sınırlı erişimlidir; özel ithalat kapsamında temin edilebilir
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik pankreas kanseri (önceden gemcitabine içeren bir rejimle tedavi görmüş hastalarda, 5-FU ve leucovorin ile kombine olarak)
Onivyde Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Onivyde, irinotekan adlı kemoterapi ajanının liposomal formülasyonudur. Özellikle metastatik pankreas kanseri tedavisinde kullanılır ve klasik irinotekan formuna göre farklı bir farmakokinetik profile sahiptir. Liposomal taşıyıcı sistemi sayesinde, irinotekan tümör dokusunda daha uzun süre kalabilir ve hedefe daha etkin ulaşabilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Onivyde’in terapötik etkisi, irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38 aracılığıyla gerçekleşir. SN-38, hücre bölünmesi sırasında DNA'nın gevşetilmesinden sorumlu bir enzim olan topoizomeraz I'i inhibe eder. Bu enzimin inhibisyonu, DNA zincirlerinin düzgün şekilde yeniden bağlanmasını engeller ve çift zincirli DNA kırıkları oluşmasına yol açar. Bu DNA hasarı hücre döngüsünün durmasına ve apoptozun (programlanmış hücre ölümü) başlamasına neden olur.
- Liposomal formülasyon, irinotekanın vücutta daha uzun süre dolaşımda kalmasını ve tümör hücrelerine daha fazla birikmesini sağlar. Bu da hem ilacın etkinliğini artırır hem de sağlıklı dokulara verilen zararı sınırlayabilir. Onivyde'in bu özelliği, irinotekanın normal formuna göre daha dengeli bir dağılım ve daha uzun bir yarı ömür sağlar.
- Bu mekanizma, özellikle yoğun bölünen tümör hücrelerinde etkili olup, DNA replikasyonunun kritik olduğu G2/M fazında hücre ölümünü tetikler. Bu nedenle Onivyde, hızlı çoğalan pankreatik adenokarsinom hücrelerinde etkin bir seçenek olarak değerlendirilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 27 Nisan 2015: Merrimack Pharmaceuticals ve Baxter BioScience, gemcitabin sonrası metastatik pankreas kanseri tedavisi için MM-398 adlı ilacın Yeni İlaç Başvurusu sürecinin tamamlandığını duyurdu.
- 25 Haziran 2015: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), MM-398 Yeni İlaç Başvurusu için öncelikli inceleme statüsü verdi.
- 22 Ekim 2015: FDA, ileri evre pankreas kanseri tedavisi için Onivyde (irinotekan lipozom enjeksiyonu) ilacını onayladı.
- 13 Şubat 2024: Ipsen’in Onivyde rejimi, metastatik pankreatik adenokarsinomda birinci basamak tedavi için potansiyel yeni standart tedavi seçeneği olarak FDA tarafından onaylandı.
Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
Onivyde (irinotekan lipozomal enjeksiyon), Türkiye'de henüz T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır. Bu nedenle, ülkemizde resmi olarak piyasada bulunmamaktadır ve Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamında değildir. Ancak, Türk Eczacıları Birliği (TEB) tarafından yayımlanan Yurtdışı Aktif İlaç Listesi'nde yer almaktadır. Bu liste, Türkiye'de ruhsatlı olmayan ancak yurt dışından temin edilebilen ilaçları içermektedir. Bu kapsamda, Onivyde, özel ithalat yoluyla ve hasta bazlı başvurularla temin edilebilmektedir.
Direnç Mekanizması
- Efflüks Pompa Aktivasyonu (ABC Transporter'lar): Tümör hücrelerinde P-gp (P-glikoprotein; ABCB1), BCRP (ABCG2) ve MRP (ABCC) gibi ATP-bağlı taşıyıcı proteinler fazla üretilebilir. Bu durum SN-38 metabolitinin hücre dışına atılmasını artırarak etkinliği azaltır.
- Topoizomeraz I Mutasyonları ve Azalması: SN-38'in bağlı hedefi olan topoizomeraz I enziminin ekspresyon düzeyinin azalması veya yapısal mutasyonlar, ilacın DNA'yı etkili biçimde stabilize etmesini engeller.
- DNA Tamir Mekanizmalarının Artması: Homolog rekombinasyon (HR), non-homologous end joining (NHEJ) ve base excision repair (BER) gibi DNA tamir yollarının aktivitesindeki artış, SN-38'in neden olduğu DNA hasarını onararak ilacın sitotoksik etkisini azaltabilir.
- Apoptoz Yollarında Bozulma: p53 mutasyonları veya anti-apoptotik proteinlerin (Bcl-2, Bcl-xL) artmış ekspresyonu, ilacın neden olduğu DNA hasarına rağmen hücre ölümünü engelleyebilir.
- Mikroçevresel Faktörler: Hipoksi, düşük pH veya sitokin salınımı gibi tümör mikroçevresine ait faktörler, ilaç alımını ve etkisini sınırlayabilir.
- Lipozomal Formülasyonun Parçalanması veya Düzensiz Salınım: Lipozomal yapının tümör içindeki hedeflenmesinde bozulma veya SN-38'in kontrolsüz salınması, istenen doku içi konsantrasyonun sağlanamamasına yol açabilir.
Emilim
Onivyde, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Bu nedenle klasik anlamda gastrointestinal emilim söz konusu değildir. Doğrudan sistemik dolaşıma geçer. Lipozomal yapısı sayesinde irinotekanın plazmada daha uzun süre dolaşımda kalması sağlanır.
Dağılım
- Lipozomal irinotekan, normal irinotekana kıyasla daha yavaş dağılan ve daha uzun süre dolaşımda kalan bir formdur.
- Dağılım hacmi (Vd): yaklaşık 3.5 L/m²’dir.
- Liposomal form, özellikle tümör dokularında pasif hedefleme (enhanced permeability and retention - EPR etkisi) yoluyla birikir.
- Kan-beyin bariyerini geçme kapasitesi düşüktür.
Metabolizma
- Onivyde’in etkin maddesi irinotekan, karaciğerde karboksilesteraz enzimleri aracılığıyla SN-38 adlı aktif metabolite dönüştürülür.
- SN-38, sitotoksik etkiden sorumlu olan ana bileşiktir.
- SN-38 daha sonra UGT1A1 enzimiyle glukuronidasyona uğrayarak SN-38G’ye (inaktif form) dönüştürülür.
- UGT1A1 genetik polimorfizmleri (örneğin UGT1A1 *28/*28) olan bireylerde SN-38 düzeyi artabilir, bu da toksisite riskini yükseltir.
Atılım
- İrinotekan ve metabolitlerinin büyük bölümü hepatobiliyer yolla, yani safra ile gastrointestinal sisteme atılır.
- İdrar yoluyla atılım daha azdır (< %20).
- Eliminasyon yarı ömrü (t1/2): yaklaşık 6–22 saat,
- SN-38: yaklaşık 20 saat
- Atılım süreci, karaciğer fonksiyon bozukluklarında değişebilir; bu durumda doz ayarlaması gerekebilir.
Doz Aralığı
- Standart Doz : 70 mg/m² irinotekan liposom (Onivyde)
- Uygulama şekli: İntravenöz infüzyon, yaklaşık 90 dakika sürede uygulanır.
- Sıklık: İki haftada bir (14 günde bir)
- Kombinasyon: Onivyde, 5-fluorourasil (5-FU) ve leukovorin ile kombine şekilde uygulanır; 5-FU: 2.400 mg/m² (46 saatlik sürekli infüzyon), Leukovorin: 400 mg/m² (IV bolus veya infüzyon)
- UGT1A1*28 homozigot bireylerde: Başlangıç dozu genellikle 50 mg/m²’ye düşürülür.
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Bilirubin >1.5 x ULN olan hastalarda dikkatli olunmalı; gerekirse doz azaltılır.
İlaç Etkileşimleri
Enzim İnhibitörleriyle Etkileşim (SN-38 düzeyi artar): Bu ilaçlar, karboksilesteraz veya UGT1A1 gibi irinotekan metabolizmasında görevli enzimleri inhibe ederek SN-38 birikimine neden olabilir.
- Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol (CYP3A4 inhibitörleri)
- Atazanavir, ritonavir (antiviral proteaz inhibitörleri – UGT1A1 inhibitörü)
- Gemfibrozil (CYP2C8 ve UGT inhibitörü)
- Flukonazol
- Simetidin
Sonuç: Artan SN-38 seviyeleri ile şiddetli ishal, nötropeni, mukozit!
Enzim İndükleyicilerle Etkileşim (SN-38 düzeyi azalır): Bu ajanlar irinotekanın daha hızlı metabolize edilmesine ve SN-38’in düzeyinin düşmesine neden olur, böylece ilacın etkinliği azalabilir.Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, Rifampisin, rifabutin, St. John’s Wort (Sarı Kantaron). Düşük etkinlik, tedavi cevabında azalma
Diğer Kemoterapötiklerle Etkileşim: Fluorourasil (5-FU) ve leukovorin ile birlikte verilirken dikkatli takip gerektirir; gastrointestinal toksisite ve miyelosupresyon riski artar. Bevacizumab gibi anti-VEGF ajanları ile kombinasyonlarda intestinal perforasyon ve kanama riski artabilir.
Antikoagülanlar: Varfarin veya diğer oral antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir. INR takibi önemlidir.
Antikolinerjikler ve Antidiyareikler: Irinotekana bağlı erken başlangıçlı kolinerjik sendrom gelişebilir. Antikolinerjik ilaçlarla (örn. atropin) ön tedavi uygulanabilir. Geç başlayan ishalde loperamid kullanımı yaygındır, ancak aşırı kullanımı ile toksisite riski artar.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- UGT1A1 Genetik Polimorfizmi: UGT1A1*28 homozigot bireylerde SN-38 metabolizması yavaşlar ve artmış toksisite riski (özellikle şiddetli nötropeni ve ishal). Bu hastalarda doz %25-30 azaltılarak başlanması önerilir.Tedavi öncesi genetik test yapılması klinik olarak değerlidir.
- Şiddetli İshal Riski: Onivyde ile geç başlangıçlı (≥24 saat sonra başlayan) ishal yaygındır ve ciddi olabilir. Erken ishal (kolinerjik sendrom) için atropin profilaksisi gerekebilir. Geç ishal gelişirse; hızlı müdahale gerekir, yüksek doz loperamid ve sıvı-elektrolit replasmanı. Uzamış veya ciddi ishalde hospitalizasyon ve doz azaltımı gerekebilir.
- Hematolojik Toksisite: Nötropeni, lökopeni ve trombositopeni gelişebilir.Özellikle önceki kemoterapiye bağlı kemik iliği rezervi zayıf hastalarda ciddi olabilir.Her döngü öncesi tam kan sayımı takibi zorunludur.Ateşli nötropeni durumunda tedavi kesintisi ve doz ayarı gerekir.
- Hepatik Yetmezlik: Onivyde karaciğer yoluyla elimine edilir. Total bilirubin >1.5 x ULN olan hastalarda dikkatli olunmalı, gerekirse doz azaltılmalı. Karaciğer metastazı olan hastalarda ilaç birikimi ve toksisite riski artabilir.
- Gastrointestinal Perforasyon Riski: Önceden geçirilmiş abdominal radyoterapi, tümör invazyonu veya anti-VEGF tedavisi (örn. bevacizumab) ile birlikte GI perforasyon riski yüksektir. Şiddetli karın ağrısı, acil değerlendirme gerekir.
- Yaşlı Hastalar: 65 yaş üstü hastalarda hematolojik ve gastrointestinal toksisiteler daha sık görülür.Yakın takip ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi: D, Teratojenik ve embriyotoksik etkiler gösterilmiştir (hayvan çalışmalarında). Gebelerde kullanılmamalıdır; doğurganlık çağındaki kadınlarda etkili doğum kontrolü önerilir. Emzirme süresince kontrendikedir.
- İlaç Etkileşimleri: CYP3A4 ve UGT1A1 inhibitörleri/indükleyicileriyle birlikte kullanım dikkatle izlenmelidir.
- Tedavi öncesi: Tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, UGT1A1 testi (mümkünse)
- Tedavi sırasında: Dehidratasyon ve ishal riskine karşı hidrasyon. Düzenli hematolojik izlem. Toksisiteye göre doz modifikasyonu protokolüne uyum sağlanmalıdır.
Yan etkiler
- İshal %44–50
- Yorgunluk / Asteni %40
- Bulantı %30–40
- Kusma %25–35
- Anemi %30–35
- Nötropeni %30–40
- İştahsızlık (Anoreksi) %30
- Lökopeni %15–25
- Karın ağrısı %15–20
- Mukozit / Ağız yaraları %10–20
- Trombositopeni %10–15
- Dehidratasyon %15
- Hipokalemi %10–15
- Ateş %10–15
- Febril nötropeni: %3–5
- Kolinerjik sendrom (erken ishal, terleme, karın krampı) %1–3
- Hepatotoksisite (ALT/AST yüksekliği) %5–10
- Ağız kuruluğu %5
- Enfeksiyonlar %5–10
