Liposomal irinotekan (Onivyde) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli
• İlk təsdiq tarixi: 22 oktyabr 2015
• Ticarət adı: Onivyde
• Təsiredici maddə: Liposomal irinotekan (PEP02 / MM-398)
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya
• Sinfi: Kimyaterapevtik vasitə, topoizomeraza I inhibitoru
• Kateqoriya: Sitotoksik antineoplastik dərman
• İstehsalçı: Ipsen Bioscience (ilk hazırlayan: Merrimack Pharmaceuticals)
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyədə əldə edilməsi məhduddur; xüsusi idxal çərçivəsində gətirilə bilər
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Metastatik mədəaltı vəzi xərçəngi (əvvəllər gemsitabin tərkibli rejimlə müalicə almış pasiyentlərdə 5-FU və leykovorinlə birlikdə)

Onivyde nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Onivyde irinotekan adlı kimyaterapiya vasitəsinin liposomal formulasıdır. Xüsusilə metastatik mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsində istifadə olunur və klassik irinotekan formasından fərqli farmakokinetik profilə malikdir. Liposomal daşıyıcı sistemi sayəsində irinotekan şiş toxumasında daha uzun qala və hədəfə daha effektiv çata bilər.

Təsir mexanizmi necədir?

• Onivyde-in terapevtik təsiri irinotekanın aktiv metaboliti olan SN-38 vasitəsilə baş verir. SN-38 hüceyrə bölünməsi zamanı DNT-nin açılmasına cavabdeh ferment olan topoizomeraza I-i inhibə edir. Bu fermentin inhibisiyası DNT zəncirlərinin düzgün yenidən birləşməsinə mane olur və ikizəncirli DNT qırılmalarına səbəb olur. Bu DNT zədəsi hüceyrə dövrünün dayanmasına və apoptozun (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün) başlanmasına səbəb olur.
• Liposomal formula irinotekanın orqanizmdə qan dövranında daha uzun qalmasını və şiş hüceyrələrində daha çox toplanmasını təmin edir. Bu da həm dərmanın effektivliyini artırır, həm də sağlam toxumalara zərəri məhdudlaşdıra bilər. Onivyde-in bu xüsusiyyəti irinotekanın adi formasına nisbətən daha tarazlı paylanma və daha uzun yarımparçalanma müddəti verir.
• Bu mexanizm xüsusilə intensiv bölünən şiş hüceyrələrində effektivdir və DNT replikasiyasının mühüm olduğu G2/M fazasında hüceyrə ölümünü başladır. Buna görə Onivyde sürətlə çoxalan pankreatik adenokarsinoma hüceyrələrində effektiv seçim kimi qiymətləndirilir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 27 aprel 2015: Merrimack Pharmaceuticals və Baxter BioScience gemsitabindən sonra metastatik mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsi üçün MM-398 adlı dərmanın Yeni Dərman Müraciəti prosesinin tamamlandığını bildirdi.
• 25 iyun 2015: ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) MM-398 üçün Yeni Dərman Müraciətinə prioritet baxış statusu verdi.
• 22 oktyabr 2015: FDA irəliləmiş mərhələli mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsi üçün Onivyde (irinotekan liposom inyeksiyası) dərmanını təsdiqlədi.
• 13 fevral 2024: Ipsen-in Onivyde rejimi metastatik pankreatik adenokarsinomada birinci xətt müalicəsi üçün potensial yeni standart müalicə seçimi kimi FDA tərəfindən təsdiqləndi.

Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

Onivyde (liposomal irinotekan inyeksiyası) Türkiyədə hələ Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınmayıb. Buna görə Türkiyədə rəsmi bazarda yoxdur və Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən xərci ödənilmir. Lakin Türkiyə Əczaçıları Birliyinin (TEB) dərc etdiyi xaricdən gətirilən aktiv dərmanlar siyahısında yer alır. Bu siyahı Türkiyədə qeydiyyatdan keçməmiş, lakin xaricdən əldə edilə bilən dərmanları əhatə edir. Bu çərçivədə Onivyde xüsusi idxal yolu və pasiyent üzrə fərdi müraciətlərlə gətirilə bilər.

Davamlılıq mexanizmi

• Efflüks nasoslarının aktivləşməsi (ABC daşıyıcıları): Şiş hüceyrələrində P-gp (P-qlikoprotein; ABCB1), BCRP (ABCG2) və MRP (ABCC) kimi ATP-yə bağlı daşıyıcı zülallar həddindən artıq istehsal oluna bilər. Bu, SN-38 metabolitinin hüceyrədən xaricə atılmasını artıraraq effektivliyi azaldır.
• Topoizomeraza I mutasiyaları və azalması: SN-38-in bağlandığı hədəf olan topoizomeraza I fermentinin ekspressiya səviyyəsinin azalması və ya struktur mutasiyaları dərmanın DNT-ni effektiv sabitləşdirməsinə mane olur.
• DNT təmir mexanizmlərinin artması: Homoloji rekombinasiya (HR), homoloji olmayan ucların birləşdirilməsi (NHEJ) və nukleotid əsaslarının çıxarılması ilə təmir (BER) kimi DNT təmiri yollarının aktivliyinin artması SN-38-in yaratdığı DNT zədəsini bərpa edərək dərmanın sitotoksik təsirini azalda bilər.
• Apoptoz yollarının pozulması: p53 mutasiyaları və ya antiapoptotik zülalların (Bcl-2, Bcl-xL) artmış ekspressiyası dərmanın yaratdığı DNT zədəsinə baxmayaraq hüceyrə ölümünün qarşısını ala bilər.
• Mikromühit amilləri: Hipoksiya, aşağı pH və ya sitokin ifrazı kimi şiş mikromühitinə aid amillər dərmanın hüceyrəyə daxil olmasını və təsirini məhdudlaşdıra bilər.
• Liposomal formulanın parçalanması və ya qeyri-müntəzəm buraxılma: Liposomal quruluşun şiş daxilində hədəflənməsinin pozulması və ya SN-38-in nəzarətsiz buraxılması arzu olunan toxumadaxili konsentrasiyanın əldə olunmamasına səbəb ola bilər.

Sorulma

Onivyde venadaxili infuziya yolu ilə tətbiq edilir. Buna görə klassik mənada mədə-bağırsaq sorulması yoxdur. Birbaşa sistemli qan dövranına keçir. Liposomal quruluşu sayəsində irinotekanın plazmada daha uzun müddət dövr etməsi təmin edilir.

Paylanma

• Liposomal irinotekan adi irinotekanla müqayisədə daha yavaş paylanan və qan dövranında daha uzun qalan formadır.
• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 3,5 L/m²-dir.
• Liposomal forma xüsusilə şiş toxumalarında passiv hədəflənmə (artmış keçiricilik və toplanma — EPR təsiri) yolu ilə toplanır.
• Qan-beyin baryerini keçmə qabiliyyəti aşağıdır.

Metabolizm

• Onivyde-in təsiredici maddəsi irinotekan qaraciyərdə karboksilesteraza fermentləri vasitəsilə SN-38 adlı aktiv metabolitə çevrilir.
• SN-38 sitotoksik təsirə cavabdeh əsas birləşmədir.
• SN-38 sonra UGT1A1 fermenti ilə qlükuronidləşərək SN-38G-yə (inaktiv forma) çevrilir.
• UGT1A1 genetik polimorfizmləri (məsələn, UGT1A1 *28/*28) olan şəxslərdə SN-38 səviyyəsi arta bilər; bu da toksiklik riskini yüksəldir.

Xaric olunma

• İrinotekan və metabolitlərinin böyük hissəsi hepatobiliar yolla, yəni ödlə mədə-bağırsaq sisteminə xaric olunur.
• Sidiklə xaric olunma daha azdır (< 20%).
• Eliminasiya yarımparçalanma müddəti (t1/2): təxminən 6–22 saat,
• SN-38: təxminən 20 saat
• Xaric olunma prosesi qaraciyər funksiyası pozğunluqlarında dəyişə bilər; bu halda dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

Dozalararası interval

• Standart doza: 70 mg/m² liposomal irinotekan (Onivyde)
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya təxminən 90 dəqiqə ərzində tətbiq olunur.
• Tezlik: İki həftədən bir (hər 14 gündən bir)
• Birləşmə: Onivyde 5-fluorourasil (5-FU) və leykovorinlə birlikdə tətbiq olunur; 5-FU: 2400 mg/m² (46 saatlıq davamlı infuziya), leykovorin: 400 mg/m² (IV bolus və ya infuziya)
• UGT1A1*28 homoziqot şəxslərdə: Başlanğıc doza adətən 50 mg/m²-yə endirilir.
• Qaraciyər funksiyasının pozulması: Bilirubini >1,5 x ULN olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır; lazım gələrsə doza azaldılır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Ferment inhibitorları ilə qarşılıqlı təsir (SN-38 səviyyəsi artır): Bu dərmanlar karboksilesteraza və ya UGT1A1 kimi irinotekan metabolizmində iştirak edən fermentləri inhibə edərək SN-38-in toplanmasına səbəb ola bilər.

• Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol (CYP3A4 inhibitorları)
• Atazanavir, ritonavir (antiviral proteaza inhibitorları – UGT1A1 inhibitoru)
• Gemfibrozil (CYP2C8 və UGT inhibitoru)
• Flukonazol
• Simetidin

Nəticə: SN-38 səviyyəsinin artması ilə şiddətli ishal, neytropeniya, mukozit!

Ferment induktorları ilə qarşılıqlı təsir (SN-38 səviyyəsi azalır): Bu vasitələr irinotekanın daha sürətli metabolizə olunmasına və SN-38 səviyyəsinin azalmasına səbəb olur; beləliklə, dərmanın effektivliyi azala bilər. Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, Rifampisin, rifabutin, St. John’s Wort (sarı dazı). Aşağı effektivlik, müalicəyə cavabın azalması

Digər kimyaterapevtiklərlə qarşılıqlı təsir: Fluorourasil (5-FU) və leykovorinlə birlikdə verilərkən diqqətli izləmə tələb olunur; mədə-bağırsaq toksikliyi və mielosupressiya riski artır. Bevacizumab kimi anti-VEGF vasitələri ilə birləşmələrdə bağırsaq perforasiyası və qanaxma riski arta bilər.

Antikoaqulyantlar: Varfarin və ya digər ağızdan qəbul olunan antikoaqulyantlarla birlikdə istifadə edildikdə qanaxma riski arta bilər. INR izlənməsi vacibdir.

Antixolinergiklər və ishaləleyhinə vasitələr: İrinotekana bağlı erkən başlayan xolinergik sindrom yarana bilər. Antixolinergik dərmanlarla (məsələn, atropin) ön müalicə tətbiq oluna bilər. Gec başlayan ishalda loperamid istifadəsi geniş yayılıb, lakin həddindən artıq istifadə toksiklik riskini artırır.

Diqqət yetirilməli hallar

• UGT1A1 genetik polimorfizmi: UGT1A1*28 homoziqot şəxslərdə SN-38 metabolizmi yavaşlayır və toksiklik riski artır (xüsusilə şiddətli neytropeniya və ishal). Bu pasiyentlərdə dozanı 25-30% azaldaraq başlamaq tövsiyə olunur. Müalicədən əvvəl genetik testin aparılması klinik baxımdan dəyərlidir.
• Şiddətli ishal riski: Onivyde ilə gec başlayan (≥24 saat sonra başlayan) ishal geniş yayılıb və ciddi ola bilər. Erkən ishal (xolinergik sindrom) üçün atropin profilaktikası lazım gələ bilər. Gec ishal yaranarsa, sürətli müdaxilə, yüksək dozalı loperamid və maye-elektrolit əvəzlənməsi lazımdır. Uzanan və ya ciddi ishalda xəstəxanaya yerləşdirmə və dozanın azaldılması tələb oluna bilər.
• Hematoloji toksiklik: Neytropeniya, leykopeniya və trombositopeniya yarana bilər. Xüsusilə əvvəlki kimyaterapiyaya bağlı sümük iliyi ehtiyatı zəif olan pasiyentlərdə ciddi ola bilər. Hər kursdan əvvəl tam qan sayımının izlənməsi mütləqdir. Febril neytropeniya zamanı müalicəyə fasilə və doza tənzimlənməsi lazımdır.
• Qaraciyər çatışmazlığı: Onivyde qaraciyər yolu ilə xaric olunur. Ümumi bilirubini >1,5 x ULN olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq, lazım gələrsə dozanı azaltmaq lazımdır. Qaraciyər metastazı olan pasiyentlərdə dərmanın toplanma və toksiklik riski arta bilər.
• Mədə-bağırsaq perforasiyası riski: Əvvəllər qarın nahiyəsinə radioterapiya, şiş invaziyası və ya anti-VEGF müalicəsi (məsələn, bevacizumab) ilə birlikdə mədə-bağırsaq perforasiyası riski yüksəkdir. Şiddətli qarın ağrısı təcili qiymətləndirilməlidir.
• Yaşlı pasiyentlər: 65 yaşdan yuxarı pasiyentlərdə hematoloji və mədə-bağırsaq toksiklikləri daha çox müşahidə olunur. Yaxından izləmə və lazım gələrsə dozanın tənzimlənməsi aparılmalıdır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlik kateqoriyası: D. Teratogen və embriotoksik təsirlər göstərilmişdir (heyvan tədqiqatlarında). Hamilələrdə istifadə edilməməlidir; reproduktiv yaşda qadınlara effektiv kontrasepsiya tövsiyə olunur. Ana südü ilə qidalandırma dövründə əks-göstərişdir.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri: CYP3A4 və UGT1A1 inhibitorları/induktorları ilə birlikdə istifadə diqqətlə izlənməlidir.
• Müalicədən əvvəl: Tam qan sayımı, qaraciyər funksiyası testləri, UGT1A1 testi (mümkündürsə)
• Müalicə zamanı: Susuzlaşma və ishal riskinə qarşı maye təminatı. Müntəzəm hematoloji izləmə. Toksikliyə görə doza dəyişiklikləri protokoluna riayət edilməlidir.

Əlavə təsirlər

• İshal 44–50%
• Yorğunluq / asteniya 40%
• Ürəkbulanma 30–40%
• Qusma 25–35%
• Anemiya 30–35%
• Neytropeniya 30–40%
• İştahasızlıq (anoreksiya) 30%
• Leykopeniya 15–25%
• Qarın ağrısı 15–20%
• Mukozit / ağız yaraları 10–20%
• Trombositopeniya 10–15%
• Susuzlaşma 15%
• Hipokaliemiya 10–15%
• Qızdırma 10–15%
• Febril neytropeniya: 3–5%
• Xolinergik sindrom (erkən ishal, tərləmə, qarın sancısı) 1–3%
• Hepatotoksiklik (ALT/AST yüksəlməsi) 5–10%
• Ağız quruluğu 5%
• İnfeksiyalar 5–10%