Что такое липосомальный иринотекан (Onivyde)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да
• Дата первого одобрения: 22 октября 2015 года
• Торговое название: Onivyde
• Действующее вещество: Липосомальный иринотекан (PEP02 / MM-398)
• Способ применения: Внутривенная инфузия
• Класс: Химиотерапевтический препарат, ингибитор топоизомеразы I
• Категория: Цитотоксический противоопухолевый препарат
• Производитель: Ipsen Bioscience (первоначальный разработчик: Merrimack Pharmaceuticals)
• Доступность в Турции: В Турции доступ ограничен; препарат можно получить в рамках специального импорта
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Метастатический рак поджелудочной железы (в сочетании с 5-FU и лейковорином у пациентов, ранее получавших схему с гемцитабином)

Что такое Onivyde и каков его механизм действия?

Onivyde — липосомальная форма химиотерапевтического препарата иринотекан. Он применяется прежде всего для лечения метастатического рака поджелудочной железы и имеет иной фармакокинетический профиль, чем обычная форма иринотекана. Благодаря липосомальной системе доставки иринотекан может дольше сохраняться в опухолевой ткани и эффективнее достигать мишени.

Каков механизм действия?

• Терапевтическое действие Onivyde реализуется через активный метаболит иринотекана SN-38. SN-38 ингибирует топоизомеразу I — фермент, отвечающий за раскручивание DNA при делении клетки. Ингибирование этого фермента препятствует правильному повторному соединению цепей DNA и приводит к образованию двуцепочечных разрывов DNA. Такое повреждение DNA вызывает остановку клеточного цикла и запуск апоптоза — программируемой клеточной гибели.
• Липосомальная форма обеспечивает более длительную циркуляцию иринотекана в организме и большее его накопление в опухолевых клетках. Это повышает эффективность препарата и может ограничивать повреждение здоровых тканей. По сравнению с обычной формой иринотекана это свойство Onivyde обеспечивает более равномерное распределение и более длительный период полувыведения.
• Этот механизм особенно эффективен в активно делящихся опухолевых клетках и запускает клеточную гибель в фазе G2/M, когда репликация DNA имеет критическое значение. Поэтому Onivyde рассматривается как эффективный вариант для быстро размножающихся клеток аденокарциномы поджелудочной железы.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 27 апреля 2015 года: Merrimack Pharmaceuticals и Baxter BioScience сообщили о завершении подачи заявки на регистрацию нового препарата MM-398 для лечения метастатического рака поджелудочной железы после гемцитабина.
• 25 июня 2015 года: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предоставило заявке на регистрацию MM-398 статус приоритетного рассмотрения.
• 22 октября 2015 года: FDA одобрило Onivyde (липосомальный иринотекан для инъекций) для лечения распространенного рака поджелудочной железы.
• 13 февраля 2024 года: FDA одобрило схему с Onivyde компании Ipsen для первой линии лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы как потенциальный новый стандарт терапии.

Регистрация в Турции и возмещение стоимости

Onivyde (липосомальный иринотекан для инъекций) пока не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турецкой Республики. Поэтому он официально не продается в стране и не покрывается системой возмещения Учреждения социального обеспечения (SGK). Однако он включен в действующий перечень лекарств для получения из-за рубежа, публикуемый Союзом фармацевтов Турции (TEB). Перечень включает препараты, не зарегистрированные в Турции, но доступные для получения из-за рубежа. В этих рамках Onivyde можно получить путем специального импорта по индивидуальной заявке для пациента.

Механизмы резистентности

• Активация эффлюксных насосов (ABC-транспортеров): В опухолевых клетках могут избыточно вырабатываться ATP-зависимые транспортные белки, такие как P-gp (P-гликопротеин; ABCB1), BCRP (ABCG2) и MRP (ABCC). Это усиливает выведение метаболита SN-38 из клетки и снижает эффективность.
• Мутации и снижение уровня топоизомеразы I: Снижение экспрессии топоизомеразы I, с которой связывается SN-38, или ее структурные мутации препятствуют эффективной стабилизации DNA препаратом.
• Усиление механизмов репарации DNA: Повышенная активность путей репарации DNA, таких как гомологичная рекомбинация (HR), негомологичное соединение концов (NHEJ) и эксцизионная репарация оснований (BER), может восстанавливать повреждения DNA, вызванные SN-38, и снижать цитотоксическое действие препарата.
• Нарушение путей апоптоза: Мутации p53 или повышенная экспрессия антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xL могут препятствовать клеточной гибели, несмотря на вызванное препаратом повреждение DNA.
• Факторы микроокружения: Такие особенности опухолевого микроокружения, как гипоксия, низкий pH или выделение цитокинов, могут ограничивать поступление и действие препарата.
• Разрушение липосомальной формы или неравномерное высвобождение: Нарушение доставки липосомальной структуры к мишени внутри опухоли или неконтролируемое высвобождение SN-38 может препятствовать достижению необходимой концентрации в ткани.

Всасывание

Onivyde вводят внутривенно в виде инфузии. Поэтому всасывания из желудочно-кишечного тракта в обычном смысле нет: препарат непосредственно поступает в системный кровоток. Липосомальная структура обеспечивает более длительную циркуляцию иринотекана в плазме.

Распределение

• Липосомальный иринотекан распределяется медленнее и дольше остается в кровотоке, чем обычный иринотекан.
• Объем распределения (Vd) составляет около 3,5 L/m².
• Липосомальная форма накапливается преимущественно в опухолевой ткани за счет пассивного нацеливания — эффекта повышенной проницаемости и удержания (enhanced permeability and retention, EPR).
• Способность проникать через гематоэнцефалический барьер низкая.

Метаболизм

• Действующее вещество Onivyde, иринотекан, превращается в печени под действием карбоксилэстераз в активный метаболит SN-38.
• SN-38 — основное соединение, отвечающее за цитотоксическое действие.
• Затем SN-38 подвергается глюкуронированию ферментом UGT1A1 и превращается в SN-38G — неактивную форму.
• У людей с генетическими полиморфизмами UGT1A1, например UGT1A1 *28/*28, концентрация SN-38 может повышаться, увеличивая риск токсичности.

Выведение

• Большая часть иринотекана и его метаболитов выводится гепатобилиарным путем, то есть с желчью в желудочно-кишечный тракт.
• Выведение с мочой меньше (< 20%).
• Период полувыведения (t1/2): около 6–22 часов,
• SN-38: около 20 часов
• При нарушении функции печени процесс выведения может изменяться; в таком случае может потребоваться коррекция дозы.

Режим дозирования

• Стандартная доза: 70 mg/m² липосомального иринотекана (Onivyde)
• Способ введения: Внутривенная инфузия продолжительностью около 90 минут.
• Частота: Один раз в две недели (каждые 14 дней)
• Комбинация: Onivyde применяют в сочетании с 5-фторурацилом (5-FU) и лейковорином; 5-FU: 2400 mg/m² (непрерывная инфузия в течение 46 часов), лейковорин: 400 mg/m² (IV болюс или инфузия)
• У гомозиготных носителей UGT1A1*28: Начальную дозу обычно снижают до 50 mg/m².
• Нарушение функции печени: При билирубине >1,5 x ULN необходима осторожность; при необходимости дозу снижают.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействие с ингибиторами ферментов (повышение концентрации SN-38): Эти препараты могут вызывать накопление SN-38, ингибируя участвующие в метаболизме иринотекана ферменты, такие как карбоксилэстераза или UGT1A1.

• Кетоконазол, итраконазол, вориконазол (ингибиторы CYP3A4)
• Атазанавир, ритонавир (противовирусные ингибиторы протеазы — ингибитор UGT1A1)
• Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8 и UGT)
• Флуконазол
• Циметидин

Результат: повышение уровня SN-38 с тяжелой диареей, нейтропенией и мукозитом!

Взаимодействие с индукторами ферментов (снижение концентрации SN-38): Эти средства ускоряют метаболизм иринотекана и снижают концентрацию SN-38, вследствие чего эффективность препарата может уменьшаться. Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Рифампицин, рифабутин, Зверобой продырявленный (St. John’s Wort). Снижение эффективности и ответа на лечение

Взаимодействие с другими химиотерапевтическими препаратами: При совместном применении с фторурацилом (5-FU) и лейковорином необходимо тщательное наблюдение: повышается риск желудочно-кишечной токсичности и миелосупрессии. В комбинации с препаратами, направленными против VEGF, например бевацизумабом, может повышаться риск перфорации кишечника и кровотечения.

Антикоагулянты: При совместном применении с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами может повышаться риск кровотечения. Важен контроль INR.

Антихолинергические и противодиарейные препараты: Иринотекан может вызывать ранний холинергический синдром. Возможна предварительная терапия антихолинергическими средствами, например атропином. При поздней диарее широко применяется лоперамид, однако его чрезмерное использование повышает риск токсичности.

Ситуации, требующие внимания

• Генетический полиморфизм UGT1A1: У гомозиготных носителей UGT1A1*28 замедляется метаболизм SN-38 и повышается риск токсичности, особенно тяжелой нейтропении и диареи. Для этих пациентов рекомендуется начинать лечение со сниженной на 25-30% дозы. Генетическое тестирование перед лечением имеет клиническую ценность.
• Риск тяжелой диареи: При применении Onivyde часто возникает поздняя диарея, начинающаяся через ≥24 часа; она может быть тяжелой. При ранней диарее (холинергическом синдроме) может потребоваться профилактика атропином. При развитии поздней диареи необходимо быстрое вмешательство: высокие дозы лоперамида и восполнение жидкости и электролитов. При длительной или тяжелой диарее могут потребоваться госпитализация и снижение дозы.
• Гематологическая токсичность: Возможны нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения. Они могут быть особенно тяжелыми у пациентов со сниженным резервом костного мозга после предшествующей химиотерапии. Перед каждым циклом обязателен контроль общего анализа крови. При фебрильной нейтропении необходимы перерыв в лечении и коррекция дозы.
• Печеночная недостаточность: Onivyde выводится через печень. При общем билирубине >1,5 x ULN необходима осторожность; при необходимости следует снизить дозу. При метастазах в печени может повышаться риск накопления препарата и токсичности.
• Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: Предшествующая лучевая терапия области живота, инвазия опухоли или одновременная терапия против VEGF, например бевацизумабом, сопровождаются высоким риском перфорации ЖКТ. При сильной боли в животе необходима неотложная оценка состояния.
• Пожилые пациенты: У пациентов старше 65 лет гематологическая и желудочно-кишечная токсичность встречается чаще. Необходимы тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы.
• Беременность и грудное вскармливание: Категория применения при беременности: D. В исследованиях на животных выявлены тератогенное и эмбриотоксическое действия. При беременности применять не следует; женщинам репродуктивного возраста рекомендуется эффективная контрацепция. Во время грудного вскармливания препарат противопоказан.
• Лекарственные взаимодействия: Совместное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 и UGT1A1 требует тщательного контроля.
• Перед лечением: Общий анализ крови, показатели функции печени, анализ UGT1A1 (по возможности)
• Во время лечения: Поддержание гидратации с учетом риска обезвоживания и диареи. Регулярный гематологический контроль. Следует соблюдать протокол коррекции дозы в зависимости от токсичности.

Побочные эффекты

• Диарея 44–50%
• Утомляемость / астения 40%
• Тошнота 30–40%
• Рвота 25–35%
• Анемия 30–35%
• Нейтропения 30–40%
• Снижение аппетита (анорексия) 30%
• Лейкопения 15–25%
• Боль в животе 15–20%
• Мукозит / язвы во рту 10–20%
• Тромбоцитопения 10–15%
• Обезвоживание 15%
• Гипокалиемия 10–15%
• Лихорадка 10–15%
• Фебрильная нейтропения: 3–5%
• Холинергический синдром (ранняя диарея, потливость, спазмы в животе) 1–3%
• Гепатотоксичность (повышение ALT/AST) 5–10%
• Сухость во рту 5%
• Инфекции 5–10%