რა არის ლიპოსომური ირინოტეკანი (Onivyde)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ
• პირველი დამტკიცების თარიღი: 2015 წლის 22 ოქტომბერი
• სავაჭრო დასახელება: Onivyde
• მოქმედი ნივთიერება: ლიპოსომური ირინოტეკანი (PEP02 / MM-398)
• შეყვანის მეთოდი: ინტრავენური ინფუზია
• კლასი: ქიმიოთერაპიული აგენტი, ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: ციტოტოქსიკური ანტინეოპლაზიური პრეპარატი
• მწარმოებელი: Ipsen Bioscience (პირველი შემმუშავებელი: Merrimack Pharmaceuticals)
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთში წვდომა შეზღუდულია; შეიძლება სპეციალური იმპორტით მიწოდება.
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: მეტასტაზური პანკრეასის კიბო (ადრე გემციტაბინის შემცველი რეჟიმით ნამკურნალებ პაციენტებში, 5-FU-სა და ლეიკოვორინთან კომბინაციაში)

რა არის Onivyde? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Onivyde ქიმიოთერაპიული აგენტის, ირინოტეკანის, ლიპოსომური ფორმულაციაა. იგი განსაკუთრებით მეტასტაზური პანკრეასის კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება და ირინოტეკანის კლასიკური ფორმისგან განსხვავებული ფარმაკოკინეტიკური პროფილი აქვს. ლიპოსომური მატარებელი სისტემის წყალობით ირინოტეკანი სიმსივნურ ქსოვილში შეიძლება უფრო დიდხანს დარჩეს და სამიზნეს უფრო ეფექტიანად მიაღწიოს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• Onivyde-ის თერაპიული მოქმედება ირინოტეკანის აქტიური მეტაბოლიტის, SN-38-ის, მეშვეობით ხორციელდება. SN-38 აინჰიბირებს ტოპოიზომერაზა I-ს, ფერმენტს, რომელიც უჯრედის გაყოფისას დნმ-ის გახსნაზეა პასუხისმგებელი. მისი ინჰიბირება დნმ-ის ჯაჭვების სწორ ხელახალ შეერთებას აფერხებს და დნმ-ის ორჯაჭვიან გაწყვეტებს იწვევს. ეს დაზიანება უჯრედულ ციკლს აჩერებს და აპოპტოზს, ანუ დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს, იწყებს.
• ლიპოსომური ფორმულაცია უზრუნველყოფს ირინოტეკანის სისხლის მიმოქცევაში უფრო დიდხანს დარჩენასა და სიმსივნურ უჯრედებში მეტად დაგროვებას. ეს ზრდის პრეპარატის ეფექტიანობას და შეიძლება ჯანსაღი ქსოვილების დაზიანებაც შეზღუდოს. ამ თვისებით Onivyde ირინოტეკანის ჩვეულებრივ ფორმასთან შედარებით უფრო დაბალანსებულ განაწილებასა და უფრო ხანგრძლივ ნახევარდაშლის პერიოდს უზრუნველყოფს.
• ეს მექანიზმი განსაკუთრებით ინტენსიურად გამყოფ სიმსივნურ უჯრედებში მოქმედებს და უჯრედულ სიკვდილს G2/M ფაზაში იწვევს, როდესაც დნმ-ის რეპლიკაცია კრიტიკულია. ამიტომ Onivyde სწრაფად გამრავლებადი პანკრეასის ადენოკარცინომის უჯრედებში ეფექტიან არჩევანად მიიჩნევა.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2015 წლის 27 აპრილი: Merrimack Pharmaceuticals-მა და Baxter BioScience-მა გამოაცხადეს MM-398-ის ახალი წამლის განაცხადის პროცესის დასრულება გემციტაბინის შემდეგ მეტასტაზური პანკრეასის კიბოს სამკურნალოდ.
• 2015 წლის 25 ივნისი: აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) MM-398-ის ახალი წამლის განაცხადს პრიორიტეტული განხილვის სტატუსი მიანიჭა.
• 2015 წლის 22 ოქტომბერი: FDA-მ Onivyde (ირინოტეკანის ლიპოსომური ინექცია) შორსწასული პანკრეასის კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2024 წლის 13 თებერვალი: FDA-მ Ipsen-ის Onivyde-ის რეჟიმი მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის პირველი ხაზის მკურნალობის პოტენციურ ახალ სტანდარტულ ვარიანტად დაამტკიცა.

რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი თურქეთში

Onivyde (ირინოტეკანის ლიპოსომური ინექცია) თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს ჯერ არ დაურეგისტრირებია. ამიტომ თურქეთში ოფიციალურად ბაზარზე არ არის და სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტის (SGK) ანაზღაურებას არ ექვემდებარება. თუმცა თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) გამოქვეყნებულ საზღვარგარეთის აქტიური წამლების სიაში შედის. ეს სია მოიცავს თურქეთში არარეგისტრირებულ, მაგრამ საზღვარგარეთიდან მისაწოდებელ პრეპარატებს. ამ ფარგლებში Onivyde შეიძლება სპეციალური იმპორტითა და ინდივიდუალური პაციენტის განაცხადით მიიღონ.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• ეფლუქსური ტუმბოების აქტივაცია (ABC ტრანსპორტერები): სიმსივნურ უჯრედებში შეიძლება ჭარბად წარმოიქმნას ATP-დამოკიდებული ტრანსპორტერი ცილები, მაგალითად P-gp (P-გლიკოპროტეინი; ABCB1), BCRP (ABCG2) და MRP (ABCC). ეს SN-38 მეტაბოლიტის უჯრედიდან გამოდევნას ზრდის და ეფექტიანობას ამცირებს.
• ტოპოიზომერაზა I-ის მუტაციები და შემცირება: SN-38-ის სამიზნე ფერმენტის, ტოპოიზომერაზა I-ის, ექსპრესიის შემცირება ან სტრუქტურული მუტაციები პრეპარატს დნმ-ის ეფექტიანი სტაბილიზაციის საშუალებას არ აძლევს.
• დნმ-ის აღდგენის მექანიზმების გაძლიერება: დნმ-ის აღდგენის გზების — ჰომოლოგიური რეკომბინაციის (HR), არაჰომოლოგიური ბოლოების შეერთებისა (NHEJ) და ფუძის ამოკვეთით რეპარაციის (BER) — გაზრდილმა აქტივობამ SN-38-ით გამოწვეული დნმ-ის დაზიანების აღდგენით შეიძლება პრეპარატის ციტოტოქსიკური მოქმედება შეამციროს.
• აპოპტოზის გზების დარღვევა: p53 მუტაციებმა ან ანტიაპოპტოზური ცილების (Bcl-2, Bcl-xL) მომატებულმა ექსპრესიამ შეიძლება პრეპარატით გამოწვეული დნმ-ის დაზიანების მიუხედავად უჯრედული სიკვდილი შეაფერხოს.
• მიკროგარემოს ფაქტორები: სიმსივნის მიკროგარემოს ფაქტორებმა, მაგალითად ჰიპოქსიამ, დაბალმა pH-მა ან ციტოკინების გამოყოფამ, შეიძლება პრეპარატის შეღწევა და მოქმედება შეზღუდოს.
• ლიპოსომური ფორმულაციის დაშლა ან არათანაბარი გამოთავისუფლება: ლიპოსომური სტრუქტურის სიმსივნეში დამიზნების დარღვევამ ან SN-38-ის უკონტროლო გამოთავისუფლებამ შეიძლება სასურველი ქსოვილური კონცენტრაციის მიღწევა შეუძლებელი გახადოს.

შეწოვა

Onivyde ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავთ. ამიტომ კლასიკური გაგებით კუჭ-ნაწლავური შეწოვა არ ხდება. პრეპარატი უშუალოდ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში გადადის. ლიპოსომური სტრუქტურა პლაზმაში ირინოტეკანის უფრო დიდხანს ცირკულირებას უზრუნველყოფს.

განაწილება

• ლიპოსომური ირინოტეკანი ჩვეულებრივ ირინოტეკანთან შედარებით უფრო ნელა განაწილებადი და სისხლის მიმოქცევაში უფრო ხანგრძლივად დარჩენილი ფორმაა.
• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 3.5 L/m².
• ლიპოსომური ფორმა განსაკუთრებით სიმსივნურ ქსოვილებში პასიური დამიზნებით, გაზრდილი განვლადობისა და შეკავების (EPR) ეფექტით, გროვდება.
• ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვის უნარი დაბალია.

მეტაბოლიზმი

• Onivyde-ის მოქმედი ნივთიერება ირინოტეკანი ღვიძლში კარბოქსილესტერაზის ფერმენტებით აქტიურ მეტაბოლიტ SN-38-ად გარდაიქმნება.
• SN-38 ციტოტოქსიკურ მოქმედებაზე პასუხისმგებელი მთავარი ნაერთია.
• შემდეგ SN-38 UGT1A1 ფერმენტით გლუკურონიდაციას გადის და SN-38G-ად, არააქტიურ ფორმად, გარდაიქმნება.
• UGT1A1 გენეტიკური პოლიმორფიზმების, მაგალითად UGT1A1 *28/*28-ის, მქონე პირებში SN-38 დონე შეიძლება გაიზარდოს, რაც ტოქსიკურობის რისკს ზრდის.

გამოყოფა

• ირინოტეკანისა და მისი მეტაბოლიტების დიდი ნაწილი ჰეპატობილიარული გზით, ანუ ნაღველთან ერთად კუჭ-ნაწლავის სისტემაში, გამოიყოფა.
• შარდით გამოყოფა ნაკლებია (< 20%).
• ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი (t1/2): დაახლოებით 6–22 საათი,
• SN-38: დაახლოებით 20 საათი
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას გამოყოფა შეიძლება შეიცვალოს; ასეთ დროს შესაძლოა დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

დოზირების დიაპაზონი

• სტანდარტული დოზა: 70 mg/m² ლიპოსომური ირინოტეკანი (Onivyde)
• შეყვანის მეთოდი: ინტრავენური ინფუზია, დაახლოებით 90 წუთის განმავლობაში.
• სიხშირე: ორ კვირაში ერთხელ (ყოველ 14 დღეში)
• კომბინაცია: Onivyde 5-ფტორურაცილთან (5-FU) და ლეიკოვორინთან კომბინაციაში შეჰყავთ; 5-FU: 2400 mg/m² (46-საათიანი უწყვეტი ინფუზია), ლეიკოვორინი: 400 mg/m² (IV ბოლუსი ან ინფუზია).
• UGT1A1*28 ჰომოზიგოტ პირებში: საწყისი დოზა ჩვეულებრივ 50 mg/m²-მდე მცირდება.
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ბილირუბინის >1.5 x ULN-ის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო; აუცილებლობისას დოზა მცირდება.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

ურთიერთქმედება ფერმენტების ინჰიბიტორებთან (SN-38 დონე იზრდება): ეს პრეპარატები ირინოტეკანის მეტაბოლიზმში მონაწილე ფერმენტებს, მაგალითად კარბოქსილესტერაზას ან UGT1A1-ს, აინჰიბირებს და SN-38-ის დაგროვებას იწვევს.

• კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი (CYP3A4 ინჰიბიტორები)
• ატაზანავირი, რიტონავირი (ანტივირუსული პროტეაზის ინჰიბიტორები — UGT1A1 ინჰიბიტორი)
• გემფიბროზილი (CYP2C8 და UGT ინჰიბიტორი)
• ფლუკონაზოლი
• ციმეტიდინი

შედეგი: SN-38-ის მომატებულ დონეებთან ერთად მძიმე დიარეა, ნეიტროპენია და მუკოზიტი!

ურთიერთქმედება ფერმენტების ინდუქტორებთან (SN-38 დონე მცირდება): ეს აგენტები ირინოტეკანის უფრო სწრაფ მეტაბოლიზმსა და SN-38-ის დონის დაქვეითებას იწვევს, რის გამოც პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს. ფენიტოინი, ფენობარბიტალი, კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი, რიფაბუტინი, St. John’s Wort (კრაზანა). დაბალი ეფექტიანობა, მკურნალობაზე პასუხის შემცირება

ურთიერთქმედება სხვა ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან: ფტორურაცილთან (5-FU) და ლეიკოვორინთან ერთად შეყვანისას საჭიროა ყურადღებით დაკვირვება; იზრდება კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობისა და მიელოსუპრესიის რისკი. ბევაციზუმაბის მსგავს anti-VEGF აგენტებთან კომბინაციაში ნაწლავის პერფორაციისა და სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.

ანტიკოაგულანტები: ვარფარინთან ან სხვა პერორალურ ანტიკოაგულანტებთან ერთად გამოყენებისას სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. მნიშვნელოვანია INR-ის კონტროლი.

ანტიქოლინერგული და დიარეის საწინააღმდეგო პრეპარატები: შეიძლება ირინოტეკანთან დაკავშირებული ადრეული ქოლინერგული სინდრომი განვითარდეს. შესაძლებელია ანტიქოლინერგული პრეპარატით, მაგალითად ატროპინით, წინასწარი მკურნალობა. გვიანი დიარეის დროს ლოპერამიდის გამოყენება გავრცელებულია, მაგრამ ჭარბი გამოყენებისას ტოქსიკურობის რისკი იზრდება.

საყურადღებო მდგომარეობები

• UGT1A1 გენეტიკური პოლიმორფიზმი: UGT1A1*28 ჰომოზიგოტ პირებში SN-38-ის მეტაბოლიზმი ნელდება და ტოქსიკურობის, განსაკუთრებით მძიმე ნეიტროპენიისა და დიარეის, რისკი იზრდება. ამ პაციენტებში რეკომენდებულია დაწყება 25-30%-ით შემცირებული დოზით. მკურნალობამდე გენეტიკური ტესტირება კლინიკურად ღირებულია.
• მძიმე დიარეის რისკი: Onivyde-ის დროს გვიან დაწყებული დიარეა (დაწყება ≥24 საათის შემდეგ) ხშირია და შეიძლება მძიმე იყოს. ადრეული დიარეის, ანუ ქოლინერგული სინდრომის, დროს შეიძლება ატროპინის პროფილაქტიკა გახდეს საჭირო. გვიანი დიარეისას საჭიროა სწრაფი ჩარევა: მაღალი დოზის ლოპერამიდი და სითხე-ელექტროლიტების ჩანაცვლება. ხანგრძლივი ან მძიმე დიარეისას შეიძლება ჰოსპიტალიზაცია და დოზის შემცირება გახდეს საჭირო.
• ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა: შეიძლება ნეიტროპენია, ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია განვითარდეს. ეს განსაკუთრებით მძიმე შეიძლება იყოს წინა ქიმიოთერაპიის გამო ძვლის ტვინის დაბალი რეზერვის მქონე პაციენტებში. ყოველი ციკლის წინ სისხლის საერთო ანალიზის კონტროლი აუცილებელია. ფებრილური ნეიტროპენიის დროს საჭიროა მკურნალობის შეწყვეტა და დოზის კორექცია.
• ღვიძლის უკმარისობა: Onivyde ღვიძლის გზით გამოიყოფა. საერთო ბილირუბინის >1.5 x ULN-ის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო და აუცილებლობისას დოზა უნდა შემცირდეს. ღვიძლის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში პრეპარატის დაგროვებისა და ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.
• კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის რისკი: მუცლის წინარე რადიოთერაპიის, სიმსივნის ინვაზიის ან anti-VEGF მკურნალობის, მაგალითად ბევაციზუმაბის, ფონზე კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის რისკი მაღალია. მუცლის ძლიერი ტკივილისას საჭიროა გადაუდებელი შეფასება.
• ხანდაზმული პაციენტები: 65 წელს გადაცილებულ პაციენტებში ჰემატოლოგიური და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობები უფრო ხშირია. საჭიროა მჭიდრო დაკვირვება და აუცილებლობისას დოზის კორექცია.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორია: D. ცხოველებზე კვლევებში ტერატოგენური და ემბრიოტოქსიკური მოქმედება გამოვლინდა. ორსულებში არ უნდა გამოიყენონ; რეპროდუქციული ასაკის ქალებში ეფექტიანი კონტრაცეფცია რეკომენდებულია. ძუძუთი კვების პერიოდში უკუნაჩვენებია.
• წამლებთან ურთიერთქმედებები: CYP3A4 და UGT1A1 ინჰიბიტორებთან/ინდუქტორებთან ერთად გამოყენება ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.
• მკურნალობამდე: სისხლის საერთო ანალიზი, ღვიძლის ფუნქციური ტესტები, UGT1A1 ტესტი (თუ შესაძლებელია)
• მკურნალობისას: ჰიდრატაცია გაუწყლოებისა და დიარეის რისკის წინააღმდეგ. რეგულარული ჰემატოლოგიური მონიტორინგი. დაცული უნდა იყოს ტოქსიკურობის მიხედვით დოზის ცვლილების პროტოკოლი.

გვერდითი ეფექტები

• დიარეა 44–50%
• დაღლილობა / ასთენია 40%
• გულისრევა 30–40%
• ღებინება 25–35%
• ანემია 30–35%
• ნეიტროპენია 30–40%
• უმადობა (ანორექსია) 30%
• ლეიკოპენია 15–25%
• მუცლის ტკივილი 15–20%
• მუკოზიტი / პირის ღრუს წყლულები 10–20%
• თრომბოციტოპენია 10–15%
• გაუწყლოება 15%
• ჰიპოკალიემია 10–15%
• ცხელება 10–15%
• ფებრილური ნეიტროპენია: 3–5%
• ქოლინერგული სინდრომი (ადრეული დიარეა, ოფლიანობა, მუცლის სპაზმი) 1–3%
• ჰეპატოტოქსიკურობა (ALT/AST-ის მატება) 5–10%
• პირის სიმშრალე 5%
• ინფექციები 5–10%