Was ist liposomales Irinotecan (Onivyde)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja
• Datum der Erstzulassung: 22. Oktober 2015
• Handelsname: Onivyde
• Wirkstoff: Liposomales Irinotecan (PEP02 / MM-398)
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion
• Wirkstoffklasse: Chemotherapeutikum, Topoisomerase-I-Hemmer
• Kategorie: Zytotoxisches Antineoplastikum
• Hersteller: Ipsen Bioscience (ursprünglicher Entwickler: Merrimack Pharmaceuticals)
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei nur eingeschränkt zugänglich; eine Beschaffung über Sonderimport ist möglich
• Zugelassene Krebsarten: Metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs nach einem Gemcitabin-haltigen Behandlungsschema, in Kombination mit 5-FU und Leucovorin

Was ist Onivyde, und wie wirkt es?

Onivyde ist eine liposomale Formulierung des Chemotherapeutikums Irinotecan. Es wird insbesondere beim metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt und besitzt ein anderes pharmakokinetisches Profil als herkömmliches Irinotecan. Durch das liposomale Trägersystem kann Irinotecan länger im Tumorgewebe verbleiben und sein Ziel wirksamer erreichen.

Wie wirkt es?

• Die therapeutische Wirkung von Onivyde erfolgt über SN-38, den aktiven Metaboliten von Irinotecan. SN-38 hemmt Topoisomerase I, ein Enzym, das während der Zellteilung für die Entspannung der DNA zuständig ist. Die Hemmung verhindert das korrekte Wiederverbinden der DNA-Stränge und führt zu DNA-Doppelstrangbrüchen. Diese Schäden stoppen den Zellzyklus und lösen Apoptose aus, den programmierten Zelltod.
• Die liposomale Formulierung verlängert die Zirkulation von Irinotecan im Körper und erhöht die Anreicherung in Tumorzellen. Dies steigert die Wirksamkeit und kann die Schädigung gesunder Gewebe begrenzen. Gegenüber herkömmlichem Irinotecan bewirkt diese Eigenschaft eine gleichmäßigere Verteilung und längere Halbwertszeit.
• Der Mechanismus ist besonders bei stark proliferierenden Tumorzellen wirksam und löst in der G2/M-Phase, in der die DNA-Replikation entscheidend ist, den Zelltod aus. Onivyde gilt daher bei rasch wachsenden Zellen eines Pankreasadenokarzinoms als wirksame Option.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 27. April 2015: Merrimack Pharmaceuticals und Baxter BioScience gaben den Abschluss der Einreichung des Zulassungsantrags für MM-398 zur Behandlung von metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs nach Gemcitabin bekannt.
• 25. Juni 2015: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) gewährte dem Zulassungsantrag für MM-398 eine prioritäre Prüfung.
• 22. Oktober 2015: Die FDA ließ Onivyde, eine Irinotecan-Liposomen-Injektion, zur Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu.
• 13. Februar 2024: Das Onivyde-Schema von Ipsen wurde von der FDA als potenziell neuer Behandlungsstandard für die Erstlinie beim metastasierten Pankreasadenokarzinom zugelassen.

Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

Onivyde als liposomale Irinotecan-Injektion ist bislang nicht vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassen. Deshalb ist es dort nicht regulär auf dem Markt und wird von der Sozialversicherungsanstalt SGK nicht erstattet. Es steht jedoch auf der Liste aktiver Auslandsarzneimittel der Türkischen Apothekervereinigung (TEB). Diese umfasst Medikamente ohne türkische Zulassung, die aus dem Ausland beschafft werden können. Onivyde ist in diesem Rahmen über Sonderimport und patientenbezogene Anträge erhältlich.

Resistenzmechanismus

• Aktivierung von Effluxpumpen (ABC-Transporter): Tumorzellen können ATP-abhängige Transportproteine wie P-gp (P-Glykoprotein; ABCB1), BCRP (ABCG2) und MRP (ABCC) übermäßig produzieren. Dadurch wird der Metabolit SN-38 verstärkt aus den Zellen ausgeschleust, und die Wirksamkeit nimmt ab.
• Mutationen und Verminderung von Topoisomerase I: Eine verminderte Expression oder strukturelle Mutationen des SN-38-Zielenzyms Topoisomerase I verhindern, dass das Medikament die DNA wirksam stabilisiert.
• Verstärkte DNA-Reparaturmechanismen: Eine höhere Aktivität von Reparaturwegen wie homologer Rekombination (HR), nicht homologer Endverknüpfung (NHEJ) und Basenexzisionsreparatur (BER) kann die durch SN-38 ausgelösten DNA-Schäden beheben und seine zytotoxische Wirkung verringern.
• Gestörte Apoptosewege: p53-Mutationen oder verstärkte Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2 und Bcl-xL können trotz arzneimittelbedingter DNA-Schädigung den Zelltod verhindern.
• Faktoren der Mikroumgebung: Hypoxie, niedriger pH-Wert und Zytokinfreisetzung in der Tumormikroumgebung können Aufnahme und Wirkung des Arzneimittels begrenzen.
• Zerfall der liposomalen Formulierung oder unregelmäßige Freisetzung: Eine gestörte Anreicherung der Liposomen im Tumor oder unkontrollierte Freisetzung von SN-38 kann verhindern, dass die gewünschte Konzentration im Gewebe erreicht wird.

Resorption

Onivyde wird als intravenöse Infusion verabreicht. Eine klassische gastrointestinale Resorption entfällt; der Wirkstoff gelangt direkt in den systemischen Kreislauf. Die liposomale Struktur ermöglicht, dass Irinotecan länger im Plasma zirkuliert.

Verteilung

• Liposomales Irinotecan verteilt sich langsamer und verbleibt länger im Kreislauf als herkömmliches Irinotecan.
• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 3,5 L/m².
• Die liposomale Form reichert sich insbesondere über passive Zielsteuerung im Tumorgewebe an, den Effekt erhöhter Permeabilität und Retention (EPR).
• Die Fähigkeit zum Übertritt durch die Blut-Hirn-Schranke ist gering.

Metabolismus

• Der Wirkstoff Irinotecan wird in der Leber durch Carboxylesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt.
• SN-38 ist die wichtigste für die zytotoxische Wirkung verantwortliche Verbindung.
• Anschließend wird SN-38 durch UGT1A1 glukuronidiert und in die inaktive Form SN-38G umgewandelt.
• Bei genetischen UGT1A1-Polymorphismen, beispielsweise UGT1A1 *28/*28, kann der SN-38-Spiegel und damit das Toxizitätsrisiko steigen.

Ausscheidung

• Ein großer Teil von Irinotecan und seinen Metaboliten wird hepatobiliär, also mit der Galle in den Magen-Darm-Trakt, ausgeschieden.
• Die Ausscheidung im Urin ist geringer (< 20%).
• Eliminationshalbwertszeit (t1/2): ungefähr 6–22 Stunden,
• SN-38: ungefähr 20 Stunden
• Bei Leberfunktionsstörungen kann die Elimination verändert sein, sodass eine Dosisanpassung erforderlich werden kann.

Dosierung und Intervalle

• Standarddosis: 70 mg/m² liposomales Irinotecan (Onivyde)
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion über ungefähr 90 Minuten.
• Häufigkeit: Alle zwei Wochen, also alle 14 Tage
• Kombination: Onivyde wird mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin kombiniert: 5-FU 2.400 mg/m² als kontinuierliche Infusion über 46 Stunden sowie Leucovorin 400 mg/m² als IV-Bolus oder Infusion.
• Bei Homozygotie für UGT1A1*28: Die Anfangsdosis wird üblicherweise auf 50 mg/m² reduziert.
• Leberfunktionsstörung: Bei Bilirubin >1,5 x ULN ist Vorsicht erforderlich; die Dosis wird bei Bedarf reduziert.

Arzneimittelwechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Enzymhemmern (SN-38-Spiegel steigt): Diese Arzneimittel können an der Irinotecanverstoffwechselung beteiligte Enzyme wie Carboxylesterasen oder UGT1A1 hemmen und dadurch eine SN-38-Anreicherung verursachen.

• Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol (CYP3A4-Hemmer)
• Atazanavir, Ritonavir (antivirale Proteasehemmer – UGT1A1-Hemmer)
• Gemfibrozil (CYP2C8- und UGT-Hemmer)
• Fluconazol
• Cimetidin

Folge: Höhere SN-38-Spiegel mit schwerem Durchfall, Neutropenie und Mukositis!

Wechselwirkungen mit Enzyminduktoren (SN-38-Spiegel sinkt): Diese Wirkstoffe beschleunigen den Irinotecanabbau, senken den SN-38-Spiegel und können dadurch die Wirksamkeit vermindern. Dazu gehören Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin, Rifampicin und Rifabutin, Johanniskraut (St. John’s Wort). Geringere Wirksamkeit und vermindertes Ansprechen

Wechselwirkungen mit anderen Chemotherapeutika: Bei gemeinsamer Gabe mit Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, da gastrointestinale Toxizität und Myelosuppression zunehmen können. In Kombination mit Anti-VEGF-Wirkstoffen wie Bevacizumab können Darmperforations- und Blutungsrisiko steigen.

Antikoagulanzien: Zusammen mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien kann das Blutungsrisiko steigen. INR-Kontrollen sind wichtig.

Anticholinergika und Antidiarrhoika: Unter Irinotecan kann ein früh einsetzendes cholinerges Syndrom auftreten. Eine Vorbehandlung mit Anticholinergika wie Atropin ist möglich. Bei verzögert einsetzendem Durchfall wird häufig Loperamid verwendet; ein übermäßiger Gebrauch erhöht jedoch das Toxizitätsrisiko.

Worauf geachtet werden muss

• Genetischer UGT1A1-Polymorphismus: Bei Homozygotie für UGT1A1*28 ist der SN-38-Abbau verlangsamt. Das Risiko insbesondere für schwere Neutropenie und Durchfall steigt. Bei diesen Patienten wird ein Behandlungsbeginn mit um 25-30% reduzierter Dosis empfohlen. Ein genetischer Test vor der Behandlung ist klinisch wertvoll.
• Risiko schweren Durchfalls: Verzögert einsetzender Durchfall, der ≥24 Stunden nach der Gabe beginnt, ist unter Onivyde häufig und kann schwer sein. Gegen frühen Durchfall im Rahmen eines cholinergen Syndroms kann eine Atropinprophylaxe erforderlich sein. Bei spätem Durchfall muss rasch mit hoch dosiertem Loperamid sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz reagiert werden. Bei anhaltendem oder schwerem Durchfall können Krankenhausaufnahme und Dosisreduktion notwendig sein.
• Hämatologische Toxizität: Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie können auftreten. Besonders bei durch frühere Chemotherapie eingeschränkter Knochenmarkreserve können sie schwer verlaufen. Vor jedem Zyklus ist ein vollständiges Blutbild erforderlich. Bei febriler Neutropenie sind eine Behandlungspause und Dosisanpassung notwendig.
• Leberinsuffizienz: Onivyde wird über die Leber eliminiert. Bei Gesamtbilirubin >1,5 x ULN ist Vorsicht geboten; bei Bedarf muss die Dosis reduziert werden. Bei Lebermetastasen können Anreicherung und Toxizitätsrisiko steigen.
• Risiko einer gastrointestinalen Perforation: Bei vorausgegangener Bestrahlung des Bauchraums, Tumorinvasion oder gleichzeitiger Anti-VEGF-Behandlung, beispielsweise Bevacizumab, ist das Risiko einer gastrointestinalen Perforation erhöht. Starke Bauchschmerzen erfordern eine sofortige Abklärung.
• Ältere Patienten: Bei Patienten über 65 Jahren treten hämatologische und gastrointestinale Toxizitäten häufiger auf. Engmaschige Kontrollen und gegebenenfalls Dosisanpassungen sind erforderlich.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D. Teratogene und embryotoxische Wirkungen wurden in Tierstudien nachgewiesen. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist zu vermeiden; Frauen im gebärfähigen Alter wird eine wirksame Verhütung empfohlen. Während der Stillzeit ist es kontraindiziert.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4- und UGT1A1-Hemmern beziehungsweise -Induktoren muss sorgfältig überwacht werden.
• Vor der Behandlung: Vollständiges Blutbild, Leberwerte und möglichst UGT1A1-Test
• Während der Behandlung: Ausreichende Flüssigkeitszufuhr angesichts des Dehydratations- und Durchfallrisikos. Regelmäßige hämatologische Überwachung. Dosisanpassungen müssen entsprechend den Toxizitätsprotokollen erfolgen.

Nebenwirkungen

• Durchfall 44–50%
• Müdigkeit / Asthenie 40%
• Übelkeit 30–40%
• Erbrechen 25–35%
• Anämie 30–35%
• Neutropenie 30–40%
• Appetitlosigkeit (Anorexie) 30%
• Leukopenie 15–25%
• Bauchschmerzen 15–20%
• Mukositis / wunde Stellen im Mund 10–20%
• Thrombozytopenie 10–15%
• Dehydratation 15%
• Hypokaliämie 10–15%
• Fieber 10–15%
• Febrile Neutropenie: 3–5%
• Cholinerges Syndrom mit frühem Durchfall, Schwitzen und Bauchkrämpfen 1–3%
• Hepatotoxizität mit erhöhten ALT/AST-Werten 5–10%
• Mundtrockenheit 5%
• Infektionen 5–10%