Ce este irinotecanul lipozomal (Onivyde)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da
• Data primei aprobări: 22 octombrie 2015
• Denumire comercială: Onivyde
• Substanța activă: Irinotecan lipozomal (PEP02 / MM-398)
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă
• Clasă: Agent chimioterapic, inhibitor al topoizomerazei I
• Categorie: Medicament antineoplazic citotoxic
• Producător: Ipsen Bioscience (dezvoltat inițial de Merrimack Pharmaceuticals)
• Disponibilitate în Turcia: Accesul în Turcia este limitat; poate fi procurat prin import special
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pancreatic metastatic, în asociere cu 5-FU și leucovorin, la pacienți tratați anterior cu o schemă care conținea gemcitabină

Ce este Onivyde? Cum acționează?

Onivyde este formula lipozomală a agentului chimioterapic irinotecan. Este utilizat în special în cancerul pancreatic metastatic și are un profil farmacocinetic diferit de forma clasică a irinotecanului. Datorită sistemului de transport lipozomal, irinotecanul poate rămâne mai mult timp în țesutul tumoral și poate ajunge mai eficient la țintă.

Cum acționează?

• Efectul terapeutic al Onivyde este mediat de SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. SN-38 inhibă topoizomeraza I, enzima responsabilă de relaxarea ADN-ului în timpul diviziunii celulare. Inhibarea enzimei împiedică reunirea corectă a catenelor ADN și determină rupturi ale ambelor catene. Aceste leziuni opresc ciclul celular și declanșează apoptoza, moartea celulară programată.
• Formula lipozomală menține irinotecanul mai mult timp în circulație și favorizează acumularea sa în celulele tumorale. Aceasta crește eficacitatea și poate limita leziunile țesuturilor sănătoase. Proprietatea oferă o distribuție mai echilibrată și un timp de înjumătățire mai lung decât forma obișnuită a irinotecanului.
• Mecanismul este eficient în special în celulele tumorale care se divid intens și declanșează moartea celulară în faza G2/M, în care replicarea ADN-ului este esențială. De aceea, Onivyde este considerat o opțiune eficientă pentru celulele de adenocarcinom pancreatic cu proliferare rapidă.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 27 aprilie 2015: Merrimack Pharmaceuticals și Baxter BioScience au anunțat încheierea procesului de depunere a cererii de autorizare pentru medicamentul nou MM-398, în cancerul pancreatic metastatic după gemcitabină.
• 25 iunie 2015: Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat statutul de evaluare prioritară cererii de autorizare a medicamentului nou MM-398.
• 22 octombrie 2015: FDA a aprobat Onivyde (irinotecan lipozomal injectabil) pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat.
• 13 februarie 2024: Schema Onivyde a Ipsen a fost aprobată de FDA pentru prima linie în adenocarcinomul pancreatic metastatic, ca potențial nou standard de tratament.

Autorizația și rambursarea în Turcia

Onivyde (irinotecan lipozomal injectabil) nu este încă autorizat de Ministerul Sănătății din Republica Turcia. Prin urmare, nu este comercializat oficial în Turcia și nu este rambursat de Instituția de Securitate Socială (SGK). Figurează însă pe Lista activă a medicamentelor din străinătate, publicată de Asociația Farmaciștilor din Turcia (TEB). Lista cuprinde medicamente neautorizate în Turcia, dar care pot fi procurate din străinătate. În acest cadru, Onivyde poate fi obținut prin import special și cereri individuale pentru pacient.

Mecanismul rezistenței

• Activarea pompelor de eflux (transportori ABC): În celulele tumorale pot fi produse excesiv proteine transportoare dependente de ATP, precum P-gp (glicoproteina P; ABCB1), BCRP (ABCG2) și MRP (ABCC). Aceasta crește eliminarea metabolitului SN-38 din celulă și reduce eficacitatea.
• Mutații și reducerea topoizomerazei I: Reducerea expresiei sau mutațiile structurale ale topoizomerazei I, ținta de legare a SN-38, împiedică medicamentul să stabilizeze eficient ADN-ul.
• Intensificarea mecanismelor de reparare a ADN-ului: Creșterea activității căilor de reparare a ADN-ului, precum recombinarea omoloagă (HR), unirea capetelor neomoloage (NHEJ) și repararea prin excizia bazelor (BER), poate repara leziunile provocate de SN-38 și reduce citotoxicitatea medicamentului.
• Alterarea căilor apoptozei: Mutațiile p53 sau expresia crescută a proteinelor antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-xL) pot împiedica moartea celulară în pofida leziunilor ADN induse de medicament.
• Factori ai micromediului: Factori ai micromediului tumoral, precum hipoxia, pH-ul scăzut sau eliberarea citokinelor, pot limita captarea și efectul medicamentului.
• Degradarea formulei lipozomale sau eliberarea neregulată: Alterarea direcționării structurii lipozomale în tumoră sau eliberarea necontrolată a SN-38 poate împiedica atingerea concentrației intratisulare dorite.

Absorbția

Onivyde se administrează prin perfuzie intravenoasă. Prin urmare, nu există absorbție gastrointestinală în sensul clasic. Intră direct în circulația sistemică. Structura lipozomală menține irinotecanul mai mult timp în plasmă.

Distribuția

• Irinotecanul lipozomal se distribuie mai lent și rămâne mai mult în circulație decât irinotecanul obișnuit.
• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 3,5 L/m².
• Forma lipozomală se acumulează în special în țesuturile tumorale prin țintire pasivă, adică prin efectul de permeabilitate și retenție crescute (EPR).
• Capacitatea de traversare a barierei hematoencefalice este redusă.

Metabolizarea

• Irinotecanul, substanța activă a Onivyde, este transformat în ficat, prin enzimele carboxilesterază, în metabolitul activ SN-38.
• SN-38 este principalul compus responsabil de citotoxicitate.
• SN-38 este ulterior glucuronoconjugat prin enzima UGT1A1 și transformat în SN-38G, forma inactivă.
• La persoanele cu polimorfisme genetice UGT1A1, de exemplu UGT1A1 *28/*28, concentrația SN-38 poate crește, sporind riscul de toxicitate.

Eliminarea

• Cea mai mare parte a irinotecanului și metaboliților săi este eliminată pe cale hepatobiliară, adică prin bilă în tractul gastrointestinal.
• Eliminarea urinară este mai redusă (< 20%).
• Timpul de înjumătățire prin eliminare (t1/2): aproximativ 6–22 de ore,
• SN-38: aproximativ 20 de ore
• Eliminarea se poate modifica în disfuncția hepatică; în această situație poate fi necesară ajustarea dozei.

Intervalul dozelor

• Doza standard: 70 mg/m² irinotecan lipozomal (Onivyde)
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă, administrată în aproximativ 90 de minute.
• Frecvență: La două săptămâni (la fiecare 14 zile)
• Combinație: Onivyde se administrează în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin; 5-FU: 2.400 mg/m² (perfuzie continuă de 46 de ore), leucovorin: 400 mg/m² (bolus sau perfuzie IV)
• La persoanele homozigote UGT1A1*28: Doza inițială este redusă de obicei la 50 mg/m².
• Disfuncție hepatică: La pacienții cu bilirubină >1,5 x ULN este necesară prudență; dacă este necesar, doza se reduce.

Interacțiuni medicamentoase

Interacțiunea cu inhibitorii enzimatici (crește SN-38): Aceste medicamente pot inhiba enzimele implicate în metabolizarea irinotecanului, precum carboxilesteraza sau UGT1A1, determinând acumularea SN-38.

• Ketoconazol, itraconazol, voriconazol (inhibitori CYP3A4)
• Atazanavir, ritonavir (inhibitori de protează antivirală – inhibitori UGT1A1)
• Gemfibrozil (inhibitor CYP2C8 și UGT)
• Fluconazol
• Cimetidină

Rezultat: concentrațiile crescute de SN-38 provoacă diaree severă, neutropenie și mucozită!

Interacțiunea cu inductorii enzimatici (scade SN-38): Acești agenți accelerează metabolizarea irinotecanului și reduc concentrația SN-38, putând scădea eficacitatea medicamentului. Fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, Rifampicină, rifabutină, St. John’s Wort (sunătoare). Eficacitate scăzută, reducerea răspunsului la tratament

Interacțiunea cu alte chimioterapice: Asocierea cu fluorouracil (5-FU) și leucovorin necesită monitorizare atentă; riscul de toxicitate gastrointestinală și mielosupresie crește. În combinațiile cu agenți anti-VEGF, precum bevacizumab, poate crește riscul de perforație intestinală și hemoragie.

Anticoagulante: Asocierea cu warfarină sau alte anticoagulante orale poate crește riscul de sângerare. Monitorizarea INR este importantă.

Anticolinergice și antidiareice: Irinotecanul poate provoca un sindrom colinergic cu debut precoce. Se poate administra pretratament cu medicamente anticolinergice, precum atropina. Loperamida este utilizată frecvent pentru diareea tardivă, dar folosirea excesivă crește riscul de toxicitate.

Situații care necesită atenție

• Polimorfismul genetic UGT1A1: La persoanele homozigote UGT1A1*28, metabolizarea SN-38 încetinește, iar riscul de toxicitate crește, în special pentru neutropenie severă și diaree. Se recomandă inițierea tratamentului cu o doză redusă cu 25-30%. Testarea genetică înaintea tratamentului are valoare clinică.
• Riscul de diaree severă: Diareea tardivă, cu debut la ≥24 de ore, este frecventă cu Onivyde și poate fi severă. Pentru diareea precoce, asociată sindromului colinergic, poate fi necesară profilaxia cu atropină. Diareea tardivă necesită intervenție rapidă, loperamidă în doze mari și înlocuirea lichidelor și electroliților. Diareea prelungită sau severă poate necesita spitalizare și reducerea dozei.
• Toxicitate hematologică: Pot apărea neutropenie, leucopenie și trombocitopenie. Acestea pot fi severe în special la pacienții cu rezervă medulară redusă după chimioterapie anterioară. Hemoleucograma trebuie verificată obligatoriu înaintea fiecărui ciclu. Neutropenia febrilă necesită întreruperea tratamentului și ajustarea dozei.
• Insuficiența hepatică: Onivyde este eliminat pe cale hepatică. La pacienții cu bilirubină totală >1,5 x ULN este necesară prudență și, dacă este cazul, reducerea dozei. Metastazele hepatice pot crește riscul de acumulare a medicamentului și toxicitate.
• Riscul de perforație gastrointestinală: Riscul de perforație gastrointestinală este crescut după radioterapie abdominală, în prezența invaziei tumorale sau la asocierea cu tratament anti-VEGF, precum bevacizumab. Durerea abdominală severă necesită evaluare urgentă.
• Pacienți vârstnici: Toxicitățile hematologice și gastrointestinale sunt mai frecvente la pacienții de peste 65 de ani. Sunt necesare monitorizare atentă și, dacă este cazul, ajustarea dozei.
• Sarcina și alăptarea: Categoria în sarcină: D. Au fost demonstrate efecte teratogene și embriotoxice în studiile la animale. Nu trebuie utilizat la femeile gravide; la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă contracepție eficientă. Este contraindicat în timpul alăptării.
• Interacțiuni medicamentoase: Asocierea cu inhibitori sau inductori CYP3A4 și UGT1A1 trebuie monitorizată atent.
• Înaintea tratamentului: Hemoleucogramă completă, teste ale funcției hepatice și test UGT1A1, dacă este posibil
• În timpul tratamentului: Hidratare pentru riscul de deshidratare și diaree. Monitorizare hematologică periodică. Trebuie respectat protocolul de modificare a dozei în funcție de toxicitate.

Reacții adverse

• Diaree 44–50%
• Oboseală / astenie 40%
• Greață 30–40%
• Vărsături 25–35%
• Anemie 30–35%
• Neutropenie 30–40%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie) 30%
• Leucopenie 15–25%
• Durere abdominală 15–20%
• Mucozită / leziuni bucale 10–20%
• Trombocitopenie 10–15%
• Deshidratare 15%
• Hipokaliemie 10–15%
• Febră 10–15%
• Neutropenie febrilă: 3–5%
• Sindrom colinergic (diaree precoce, transpirație, crampe abdominale) 1–3%
• Hepatotoxicitate (creșterea ALT/AST) 5–10%
• Uscăciunea gurii 5%
• Infecții 5–10%