ما هو كربوكسي مالتوز الحديديك (Inferject)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة تغطية التكلفة

• موافقة FDA: نعم. تاريخ الموافقة الأولى: 25 يوليو 2013
• الاسم التجاري: Ferinject (الاسم القديم) İnferject، Ferapplic
• المادة الفعالة: كربوكسي مالتوز الحديديك
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (IV)
• الفئة: مستحضر حديد بالحقن (مكمل حديد IV)
• التصنيف: علاج داعم
• الشركة المصنعة:  Abdi İbrahiim، Sandoz İlaç.
• التوزيع في تركيا: متوفر ومرخص. يُستخدم على نطاق واسع في الصيدليات والمستشفيات في تركيا باسم Ferinject لعلاج الحديد وريديًا. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• السرطانات المعتمد لها: ليس معتمدًا مباشرة لعلاج السرطان. لكنه يُستخدم لفقر الدم المرتبط بالكيميائي, ونقص الحديد الوظيفي، ولتقليل الحاجة إلى نقل الدم، كعلاج داعم لدى مرضى السرطان.

ما هو كربوكسي مالتوز الحديديك (İnferject)؟ وكيف يعمل؟

كربوكسي مالتوز الحديديك مكمل حديد يُعطى وريديًا، وأكثر أسمائه التجارية شيوعًا Ferinject. طُور لتلبية حاجة الجسم من الحديد لدى المصابين بفقر الدم بعوز الحديد، خصوصًا من لا يستجيبون للحديد الفموي أو لا يتحملونه. ويوفر بسرعة وفعالية الحديد اللازم لإنتاج نخاع العظم كريات حمراء سليمة.

ما آلية عمله؟

• بنية المركب: يمتلك كربوكسي مالتوز الحديديك بنية جسيمات نانوية غروية تحتوي نواتها على الحديديك ثلاثي التكافؤ (Fe³⁺)، ويثبتها غلاف عديد السكاريد من كربوكسي مالتوز. وبفضل هذه البنية يتحرر الحديد ببطء ويُمتص دون إضرار بالنسيج.
• التحرر إلى البلازما: بعد الإعطاء الوريدي، يلتقط الجهاز الشبكي البطاني هذا المركب (خصوصًا الكبد والطحال ونخاع العظم). وهناك يتحرر الحديديك ببطء بواسطة إنزيمات الليزوزوم.
• الارتباط بالترانسفيرين والنقل: يرتبط الحديد المتحرر ببروتين الترانسفيرين في البلازما ويدخل الدورة الدموية. ويُنقل مركب الترانسفيرين والحديد خصوصًا إلى الخلايا السلفية الحمراء في نخاع العظم.
• تصنيع الهيموغلوبين: يُستخدم الحديد في هذه الخلايا لتصنيع الهيموغلوبين، فيدعم إنتاج الكريات الحمراء ويسهم في تصحيح فقر الدم.

تاريخ موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 5 يونيو 2023: حصل Injectafer على موافقة FDA في الولايات المتحدة لعلاج نقص الحديد لدى البالغين المصابين بقصور القلب.
• 16 ديسمبر 2021: وافقت FDA على Injectafer (حقن كربوكسي مالتوز الحديديك) لعلاج مرضى الأطفال المصابين بفقر الدم بعوز الحديد.
• 6 مايو 2021: حصل Injectafer على موافقة FDA بخيار إعطاء جرعة واحدة لعلاج البالغين المصابين بفقر الدم بعوز الحديد.
• 26 يوليو 2013: وافقت FDA على Injectafer للاستخدام في علاج فقر الدم بعوز الحديد.
• 26 يوليو 2012: أعلنت Luitpold Pharmaceuticals Inc. تلقي رسالة استجابة كاملة (Complete Response Letter) من FDA بشأن طلب Injectafer.
• 13 أكتوبر 2011: أعلنت Luitpold Pharmaceuticals Inc. تقديم طلب دواء جديد (NDA) لـ Injectafer إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.
• 12 مارس 2008: أُفيد بأن Luitpold Pharmaceuticals تلقت من FDA رسالة عدم قابلية للموافقة (non-approvable letter) بشأن Injectafer (حقن كربوكسي مالتوز الحديديك).
• 4 فبراير 2008: أصدرت Luitpold Pharmaceuticals Inc. بيانًا بشأن اجتماع اللجنة الاستشارية لـ FDA لتقييم Injectafer.
• 14 مايو 2007: أعلنت Luitpold Pharmaceuticals Inc. تقديم طلب دواء جديد (NDA) لـ Injectafer، ووُصف بأنه منتج حديد وريدي من الجيل الجديد.

الترخيص في تركيا

رُخص كربوكسي مالتوز الحديديك (اسمه التجاري Ferinject) في تركيا بواسطة Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

الاستطبابات العلاجية

• عندما تستدعي الحالة السريرية تزويد مخازن الحديد بسرعة،
• عندما تكون مستحضرات الحديد الفموية غير فعالة أو لا يمكن استخدامها،
• لدى المصابين بمرض الأمعاء الالتهابي النشط الذين لا يستطيعون الالتزام بالحديد الفموي
• لدى مرضى الكلى المزمنين سواء كانوا يتلقون الإريثروبويتين أم لا

تغطية مؤسسة الضمان الاجتماعي SGK

تشمل تغطية مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) في تركيا Ferinject (كربوكسي مالتوز الحديديك) ضمن استطبابات محددة. ولدى مرضى السرطان، خصوصًا عند حدوث فقر الدم المرتبط بالكيميائي، يكفي وجود تشخيص السرطان لاستخدام Ferinject.

• متلازمات سوء الامتصاص المعوي
• أمراض الأمعاء الالتهابية المزمنة
• المرضى المصابون بنزف هضمي GIS نشط
• مرضى غسيل الكلى الدموي
• مرضى استئصال المعدة الكلي والجزئي
• مرضى التهاب المعدة الضموري
• الحوامل غير القادرات على تحمل الحديد الفموي
• مرضى الكلى المزمنون بالمراحل III وIV وV المصابون بفقر الدم بعوز الحديد (الإشباع <%20 و/أو الفيريتين <100 mcg/l)
• فقر الدم لدى مرضى الغسيل البريتوني
• فقر الدم الملاحظ بعد الولادة،
• فقر الدم الملاحظ قبل الجراحة وبعدها،
• فقر الدم المرتبط بالسرطان،
• فقر الدم لدى مرضى قصور القلب الاحتقاني KKY،
• فقر الدم لدى مرضى ما قبل الغسيل [مرضى القصور الكلوي المزمن KBY في المرحلة النهائية (المرحلة V) قبل الغسيل الدموي والبريتوني].

يُوصف بناءً على تقرير طبيب اختصاصي لعلاج نقص الحديد في الحالات المذكورة.

السعر: Inferject محلول للحقن/التسريب الوريدي 500 mg/10 ml، قارورة 1x10 ml: ‏5769.29 ليرة.

آلية المقاومة

• نقص الحديد الوظيفي: رغم أن مخازن الحديد (الفيريتين) طبيعية أو مرتفعة، يكون استخدام الحديد وظيفيًا غير كافٍ. وأشيع سبب هو الالتهاب وارتفاع الهيبسيدين المرتبط به. والهيبسيدين هرمون ببتيدي ينتج في الكبد، ويمنع امتصاص الحديد وتحرره من البلاعم عبر تثبيط الفيروبورتين. وبذلك يبقى الحديد «محبوسًا» داخل الخلية، ولا يستخدمه نخاع العظم بما يكفي، فتضعف استجابة Hb.
• تأثير السيتوكينات الالتهابية المثبط: تزيد IL-6 والسيتوكينات المشابهة التي تُفرز في السرطان والعدوى وأمراض المناعة الذاتية الهيبسيدين. وقد يقلل ذلك التوافر الحيوي حتى للحديد الوريدي.
• عدم كفاية الجرعة أو مدة العلاج: لا يلبي الإعطاء غير الكافي أو بجرعة واحدة حاجة الجسم الحقيقية للحديد. وقد تكون العلاجات القصيرة أو منخفضة الجرعة غير كافية، خصوصًا لدى مرضى السرطان ذوي العبء الالتهابي المرتفع.
• نقص الإريثروبويتين (EPO) أو تثبيطه: يوفر كربوكسي مالتوز الحديديك الحديد اللازم لإنتاج الكريات الحمراء، لكن إذا كان مستوى الإريثروبويتين غير كافٍ فلا يُستخدم الحديد ولا يتحسن فقر الدم. لذلك يُستخدم EPO والحديد IV معًا لدى بعض المرضى.
• احتجاز الحديد في البلاعم: يُحتجز الحديد في خلايا RES (الجهاز الشبكي البطاني)، لكن لا يُنقل بما يكفي إلى نخاع العظم، فتحدث حالة سريرية مفادها «الحديد موجود لكنه لا يُستخدم».

الامتصاص

• يُعطى كربوكسي مالتوز الحديديك مباشرة إلى الدورة الدموية الجهازية بتسريب وريدي (IV).
• لذلك تُتجاوز عملية الامتصاص الهضمي المعوي التقليدية، ويُعد توافره الحيوي %100.
• أهم ميزاته مقارنة بالحديد الفموي تجاوز السبيل الهضمي وعدم وجود آثار جانبية هضمية.

التوزع

• يتكون الدواء من مركب عديد السكاريد كربوكسي مالتوز يحيط بنواة تحتوي على الحديديك (Fe³⁺).
• بعد الإعطاء، يدور المركب في البلازما بمحلول غروي ويتجه سريعًا إلى أعضاء الجهاز الشبكي البطاني (RES)، خصوصًا الكبد والطحال ونخاع العظم.
• حجم التوزع (Vd): نحو 3 L (انتقال محدود خارج الأوعية)
• يتيح التوزع توجيه الحديد مباشرة إلى الأعضاء المستهدفة (نخاع العظم).

الاستقلاب

• لا يُستقلب كربوكسي مالتوز الحديديك بالمعنى التقليدي بواسطة إنزيمات الكبد (CYP450).
• يتفكك ببطء داخل خلايا RES بإنزيمات الليزوزوم:
• يتحلل غلاف عديد السكاريد.
• يرتبط Fe³⁺ المتحرر ببروتين الترانسفيرين ويدخل الدورة الدموية.
• ينقل الترانسفيرين الحديد إلى الأنسجة المكونة للكريات الحمراء (خصوصًا نخاع العظم).
• يشمل الاستقلاب أساسًا التفكيك الإنزيمي والتخزين والتوجيه.

الإطراح

• يستخدم الجسم معظم الحديد المتحرر (الهيموغلوبين والميوغلوبين والسيتوكرومات وغيرها).
• يُخزن الجزء غير المستخدم على هيئة فيريتين أو هيموسيديرين.
• يُطرح جزء صغير جدًا (آثار ضئيلة) بالبول أو الصفراء.
• أما بنى عديد السكاريد الحاملة فتفككها البلاعم وتُزال طبيعيًا.
• العمر النصفي (T½): متوسط 7–12 ساعة (مدة انتقال الحديد إلى الترانسفيرين)

الفاصل بين الجرعات 

فقر الدم بعوز الحديد (الاستخدام العام)

• لدى من لديهم Hb < 10–11 g/dL يلزم حمل حديد إجمالي 1000–1500 mg.
• يمكن إعطاء الجرعة مقسمة على 1 أو 2 جلسة.

فقر الدم المرتبط بالكيميائي (مرضى السرطان)

• يُعطى عادة مع الإريثروبويتين (ESA).
• تُوصى جرعة واحدة 1000 mg؛ وتُكرر بعد 7 أيام عند الحاجة.

مرض الكلى المزمن (مرضى غير خاضعين للغسيل)

• الجرعة الابتدائية: 1000 mg IV مرة واحدة، أو 500 mg x 2 جرعة
• جرعة المداومة: يمكن إعطاء 200–500 mg على فترات بحسب مستوى Hb.

فقر الدم في الحمل (الثلث 2. و3.)

• يمكن التوصية بجرعة واحدة 1000 mg (مقسمة عند اللزوم)
• يُفضل العلاج IV إذا وُجد عدم تحمل أو عدم كفاية للحديد الفموي.

يجب متابعة المرضى بعناية أثناء الإعطاء وبعد كل إعطاء بحثًا عن أعراض وعلامات تفاعلات فرط الحساسية.

يجب إعطاؤه فقط في وجود موظفين مدربين على التقييم والتدبير العاجل للتفاعلات التأقية وفي أماكن تتوفر فيها جميع وسائل الإنعاش. ويجب مراقبة المريض لآثار ضارة مدة لا تقل عن 30 دقيقة بعد كل إعطاء ferinject.

التداخلات الدوائية

• خالبات الحديد (مثل ديفيروكسامين وديفيراسيروكس): قد يحدث تأثير مضاد. ويمكن لخالبات الحديد تقليل فعالية كربوكسي مالتوز الحديد. يجب عدم استخدامها في الوقت نفسه، بل ترك فاصل زمني بينها.
• الحديد بالحقن ومستحضرات الحديد الفموية: يقلل امتصاص الحديد الفموي وقد تزداد الآثار الهضمية. ولا يُوصى بالحديد الفموي أثناء استخدام الحديد IV.
• مثبطات ACE (مثل إنالابريل وليزينوبريل): قد يزداد خطر التفاعل التأقي/التحسسي عند تناولها مع الحديد بالحقن. يلزم الحذر أثناء الإعطاء ومراقبة المريض.
• المضادات الحيوية (التتراسيكلينات والكينولونات): تتداخل عادة مع الحديد الفموي؛ أما في الصيغ IV فالتداخل ضئيل. وتنطبق هذه التداخلات أساسًا على الحديد الفموي.
• ليفودوبا وتركيبات ليفودوبا: قد يقلل الحديد تأثير بعض ناهضات الدوبامين. وقد لا يكون هذا التداخل مهمًا سريريًا في الصيغة IV، لكن المتابعة لازمة.
• حالات تستدعي الانتباه
• خطر فرط تحميل الحديد: يُمنع استخدامه لدى من لديهم ارتفاع الفيريتين وإشباع الترانسفيرين. ويجب مراقبة مؤشرات الحديد قبل العلاج وخلاله.
• خطر التفاعلات التحسسية والتأقية: قد تسبب مستحضرات الحديد بالحقن نادرًا تفاعلات فرط حساسية شديدة. ويجب تجهيز معدات التدخل الإسعافي أثناء الإعطاء ومراقبة المريض 30 دقيقة.
• مرض الكبد المزمن: قد يضطرب استقلاب الحديد لدى هؤلاء المرضى. ويجب استخدامه بحذر ومراقبة وظائف الكبد وتراكم الحديد.
• وجود عدوى: قد يزيد كربوكسي مالتوز الحديديك شدة العدوى لأن الكائنات الدقيقة يمكنها استخدام الحديد. ويجب تأجيله في وجود عدوى نشطة، واتخاذ القرار بحسب الحالة السريرية.
• الحمل والرضاعة: تصنيفه للحمل عادة C، ولا توجد بيانات بشرية كافية. ويجب تقييم الفائدة والمخاطر لدى الحوامل. ويمكن استخدامه لدى المرضعات بسبب انخفاض انتقاله الجهازي.
• نقص فوسفات الدم: قد تنخفض مستويات فوسفات المصل، خصوصًا مع الجرعات المتكررة. ويجب مراقبة الفوسفات في العلاجات الطويلة.
• قصور القلب: يلزم ضبط حذر للجرعة لدى المصابين بقصور القلب مع فقر الدم بعوز الحديد. ويجب تجنب التسريبات كبيرة الحجم وتفريد الجرعة.
• تفاعلات موضع الإعطاء: قد تحدث آثار موضعية مثل الألم والوذمة وتغير اللون في موضع التسريب. ويجب منع التسرب خارج الأوعية والإعطاء بتقنية صحيحة.

الآثار الجانبية

• غثيان %4.2
• صداع %3.3
• نقص فوسفات الدم (انخفاض فوسفات المصل) %2.1
• ألم وتورم واحمرار في موضع الحقن %2
• دوخة %1.9
• ارتفاع ضغط الدم %1.8
• تورد (إحساس بالحرارة/احمرار الوجه) %1.6
• اضطراب التذوق %1.5
• آلام الجهاز العضلي الهيكلي (الظهر والمفاصل والعضلات) %1.3
• حكة %1.2
• طفح %1.1
• تغير لون موضع الحقن (فرط التصبغ) %1
• تسرب خارج الوعاء في موضع الحقن %<1
• تفاعلات شبيهة بالتأق / تفاعلات تحسسية %<1
• انخفاض ضغط الدم %<1
• حمى %<1
• وهن / تعب %<1