რა არის რკინის კარბოქსიმალტოზა (Inferject)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ. პირველი დამტკიცების თარიღი: 2013 წლის 25 ივლისი
• სავაჭრო დასახელება: Ferinject (ძველი დასახელება), İnferject, Ferapplic
• მოქმედი ნივთიერება: რკინის კარბოქსიმალტოზა
• შეყვანის მეთოდი: ინტრავენური (IV) ინფუზია
• კლასი: რკინის პარენტერალური პრეპარატი (რკინის IV დანამატი)
• კატეგორია: მხარდამჭერი მკურნალობა
• მწარმოებელი:  Abdi İbrahiim, Sandoz İlaç.
• დისტრიბუცია თურქეთში: ხელმისაწვდომია და რეგისტრირებულია. თურქეთში აფთიაქებსა და საავადმყოფოებში ფართოდ გამოიყენება Ferinject-ის სახელით, როგორც რკინის ინტრავენური მკურნალობა. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: უშუალოდ კიბოს სამკურნალოდ დამტკიცებული არ არის. თუმცა კიბოს პაციენტებში მხარდამჭერ მკურნალობად გამოიყენება ქიმიოთერაპიასთან დაკავშირებული ანემიის დროს, რკინის ფუნქციური დეფიციტის დროს და ტრანსფუზიის საჭიროების შესამცირებლად.

რა არის რკინის კარბოქსიმალტოზა (İnferject)? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

რკინის კარბოქსიმალტოზა ინტრავენურად, ანუ ვენაში შესაყვანი რკინის დანამატია, რომლის ყველაზე ცნობილი სავაჭრო დასახელებაა Ferinject. პრეპარატი შემუშავდა ორგანიზმის რკინით უზრუნველსაყოფად რკინადეფიციტური ანემიის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით მათთვის, ვინც პერორალურ რკინაზე არ პასუხობს ან ვერ იტანს მას. იგი სწრაფად და ეფექტიანად აწვდის ძვლის ტვინს რკინას, რომელიც ჯანსაღი ერითროციტების, ანუ სისხლის წითელი უჯრედების, წარმოქმნისთვისაა საჭირო.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• კომპლექსური სტრუქტურა: რკინის კარბოქსიმალტოზას კოლოიდური ნანონაწილაკის სტრუქტურა აქვს: მისი ბირთვი შეიცავს სამვალენტიან რკინას (Fe³⁺), რომელსაც გარშემო კარბოქსიმალტოზის პოლისაქარიდული გარსი ასტაბილურებს. ამ სტრუქტურის წყალობით რკინა ნელა გამოიყოფა და ქსოვილის დაზიანების გარეშე შეითვისება.
• პლაზმაში გამოთავისუფლება: ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ამ კომპლექსს რეტიკულოენდოთელური სისტემა, განსაკუთრებით ღვიძლი, ელენთა და ძვლის ტვინი, იჭერს. აქ ლიზოსომური ფერმენტების მეშვეობით სამვალენტიანი რკინა თანდათან თავისუფლდება.
• ტრანსფერინთან შეკავშირება და ტრანსპორტირება: გამოთავისუფლებული რკინა პლაზმის ცილა ტრანსფერინს უკავშირდება და სისხლის მიმოქცევაში ერთვება. ტრანსფერინ-რკინის კომპლექსი განსაკუთრებით ძვლის ტვინის ერითროიდულ წინამორბედ უჯრედებამდე მიიტანება.
• ჰემოგლობინის სინთეზი: ამ უჯრედებში რკინა ჰემოგლობინის სინთეზისთვის გამოიყენება, ხელს უწყობს ერითროციტების წარმოქმნას და ანემიის გამოსწორებაში მონაწილეობს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2023 წლის 5 ივნისი: Injectafer-მა აშშ-ში FDA-ის დამტკიცება მიიღო გულის უკმარისობის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში რკინის დეფიციტის სამკურნალოდ.
• 2021 წლის 16 დეკემბერი: FDA-მ Injectafer (რკინის კარბოქსიმალტოზის ინექცია) რკინადეფიციტური ანემიის მქონე პედიატრიული პაციენტების, ანუ ბავშვების, სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2021 წლის 6 მაისი: Injectafer-მა FDA-ის დამტკიცება მიიღო რკინადეფიციტური ანემიის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში ერთჯერადი დოზით გამოყენების ვარიანტისთვის.
• 2013 წლის 26 ივლისი: FDA-მ Injectafer რკინადეფიციტური ანემიის სამკურნალოდ გამოყენებისთვის დაამტკიცა.
• 2012 წლის 26 ივლისი: Luitpold Pharmaceuticals Inc.-მა განაცხადა, რომ Injectafer-ის განაცხადთან დაკავშირებით FDA-ისგან სრული პასუხის წერილი (Complete Response Letter) მიიღო.
• 2011 წლის 13 ოქტომბერი: Luitpold Pharmaceuticals Inc.-მა განაცხადა, რომ Injectafer-ის ახალი წამლის განაცხადი (NDA) აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციას წარუდგინა.
• 2008 წლის 12 მარტი: გავრცელდა ინფორმაცია, რომ Luitpold Pharmaceuticals-მა Injectafer-ისთვის (რკინის კარბოქსიმალტოზის ინექცია) FDA-ისგან დაუმტკიცებლობის წერილი (non-approvable letter) მიიღო.
• 2008 წლის 4 თებერვალი: Luitpold Pharmaceuticals Inc.-მა განცხადება გააკეთა FDA-ის საკონსულტაციო კომიტეტის სხდომასთან დაკავშირებით, რომელიც Injectafer-ის შეფასებას ეხებოდა.
• 2007 წლის 14 მაისი: Luitpold Pharmaceuticals Inc.-მა Injectafer-ის ახალი წამლის განაცხადის (NDA) წარდგენა გამოაცხადა. აღინიშნა, რომ პრეპარატი ახალი თაობის ინტრავენური რკინის პროდუქტია.

რეგისტრაცია თურქეთში

რკინის კარბოქსიმალტოზა, სავაჭრო დასახელებით Ferinject, თურქეთში Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.-ის მიერ არის რეგისტრირებული.

თერაპიული ჩვენებები

• როდესაც კლინიკურად საჭიროა რკინის მარაგების სწრაფად შევსება;
• როდესაც პერორალური რკინის პრეპარატები არაეფექტიანია ან მათი გამოყენება შეუძლებელია;
• აქტიური ნაწლავის ანთებითი დაავადების მქონე პირებში, რომლებიც პერორალური რკინის მკურნალობას ვერ ასრულებენ;
• თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ან არ იღებენ ერითროპოეტინით მკურნალობას.

თურქეთის SGK-ის ანაზღაურება

Ferinject (რკინის კარბოქსიმალტოზა) თურქეთში სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტის (SGK) ანაზღაურების ფარგლებში გარკვეული ჩვენებებით შედის. კიბოს პაციენტებში, განსაკუთრებით ქიმიოთერაპიასთან დაკავშირებული ანემიის განვითარებისას, Ferinject-ის გამოყენებისთვის კიბოს დიაგნოზის არსებობა საკმარისია.

• ნაწლავური მალაბსორბციის სინდრომები
• ნაწლავის ქრონიკული ანთებითი დაავადებები
• პაციენტები კუჭ-ნაწლავიდან აქტიური სისხლდენით
• ჰემოდიალიზზე მყოფი პაციენტები
• პაციენტები ტოტალური ან სუბტოტალური გასტრექტომიით
• ატროფიული გასტრიტის მქონე პაციენტები
• ორსულები, რომლებიც პერორალურ რკინას ვერ იტანენ
• რკინადეფიციტური ანემიის მქონე (სატურაცია <20% და/ან ფერიტინი <100 mcg/l) III, IV, V სტადიის თირკმლის ქრონიკული დაავადების პაციენტები
• ანემია პერიტონეულ დიალიზზე მყოფ პაციენტებში
• ანემია მშობიარობის შემდგომ პერიოდში;
• ოპერაციამდე და ოპერაციის შემდეგ გამოვლენილი ანემია;
• კიბოსთან დაკავშირებული ანემია;
• გულის შეგუბებითი უკმარისობის მქონე პაციენტების ანემია;
• პრედიალიზური პაციენტების ანემია [თირკმლის ქრონიკული უკმარისობის ტერმინალური (V სტადიის) პაციენტები ჰემოდიალიზისა და პერიტონეული დიალიზის დაწყებამდე].

ამ მდგომარეობებთან დაკავშირებული რკინის დეფიციტის სამკურნალოდ პრეპარატი სპეციალისტის დასკვნის საფუძველზე გამოიწერება.

ფასი: Inferject-ის IV საინექციო/საინფუზიო ხსნარის 500 mg/10 ml 1x10 ml ფლაკონის ფასი: 5769.29 ლირა.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• რკინის ფუნქციური დეფიციტი: რკინის მარაგები (ფერიტინი) ნორმალური ან მაღალია, მაგრამ რკინის ფუნქციური გამოყენება არასაკმარისია. ყველაზე ხშირი მიზეზია ანთება და მასთან დაკავშირებული ჰეპსიდინის დონის მატება. ჰეპსიდინი ღვიძლში წარმოქმნილი პეპტიდური ჰორმონია, რომელიც ფეროპორტინის ინჰიბირებით რკინის შეწოვასა და მაკროფაგებიდან გამოთავისუფლებას აფერხებს. შედეგად რკინა უჯრედში „ჩაკეტილი“ რჩება, ძვლის ტვინი მას საკმარისად ვერ იყენებს და Hb-ის პასუხი სუსტია.
• ანთებითი ციტოკინების დამთრგუნველი მოქმედება: კიბოს, ინფექციისა და აუტოიმუნური დაავადებების დროს გამოყოფილი IL-6 და მსგავსი ციტოკინები ჰეპსიდინს ზრდის. ამან შეიძლება ინტრავენური რკინის ბიოშეღწევადობაც შეამციროს.
• არასაკმარისი დოზა ან მკურნალობის ხანგრძლივობა: არასაკმარისი ან ერთჯერადი დოზები ორგანიზმის რეალურ მოთხოვნილებას რკინაზე ვერ აკმაყოფილებს. განსაკუთრებით მაღალი ანთებითი დატვირთვის მქონე კიბოს პაციენტებში ხანმოკლე ან დაბალდოზიანი მკურნალობა შეიძლება არასაკმარისი იყოს.
• ერითროპოეტინის (EPO) დეფიციტი ან ინჰიბირება: რკინის კარბოქსიმალტოზა ერითროციტების წარმოქმნისთვის საჭირო რკინას აწვდის; მაგრამ თუ ერითროპოეტინის დონე არასაკმარისია, რკინა ვერ გამოიყენება და ანემია არ სწორდება. ამიტომ ზოგიერთ პაციენტში EPO და IV რკინა ერთად გამოიყენება.
• მაკროფაგებში რკინის შეკავება: რკინა RES-ის (რეტიკულოენდოთელური სისტემის) უჯრედებში იკავება, მაგრამ ძვლის ტვინს საკმარისად ვერ გადაეცემა. ეს ქმნის კლინიკურ სურათს: „რკინა არის, მაგრამ ვერ გამოიყენება“.

შეწოვა

• რკინის კარბოქსიმალტოზა ინტრავენური (IV) ინფუზიით უშუალოდ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში შეჰყავთ.
• ამიტომ კლასიკური კუჭ-ნაწლავური შეწოვის პროცესი გამოტოვებულია და ბიოშეღწევადობა 100%-ად მიიჩნევა.
• პერორალურ რკინასთან შედარებით მთავარი უპირატესობაა კუჭ-ნაწლავის გზის გვერდის ავლა და კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტების არარსებობა.

განაწილება

• პრეპარატი შედგება კომპლექსისგან, რომლის ბირთვში სამვალენტიანი რკინაა (Fe³⁺), მის გარშემო კი კარბოქსიმალტოზის პოლისაქარიდული გარსია.
• შეყვანის შემდეგ ეს კომპლექსი პლაზმაში კოლოიდური ხსნარის სახით ცირკულირებს და სწრაფად მიემართება რეტიკულოენდოთელური სისტემის (RES) ორგანოებისკენ, განსაკუთრებით ღვიძლის, ელენთისა და ძვლის ტვინისკენ.
• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 3 L (შეზღუდული ექსტრავასკულური გადასვლა)
• განაწილება უზრუნველყოფს რკინის უშუალოდ სამიზნე ორგანოებში, კერძოდ ძვლის ტვინში, მიწოდებას.

მეტაბოლიზმი

• რკინის კარბოქსიმალტოზა კლასიკური გაგებით ღვიძლის ფერმენტებით (CYP450) არ მეტაბოლიზდება.
• იგი RES-ის უჯრედებში ლიზოსომური ფერმენტებით თანდათან იშლება:
• პოლისაქარიდული გარსი იშლება.
• გამოთავისუფლებული Fe³⁺ ტრანსფერინის ცილას უკავშირდება და სისხლის მიმოქცევაში ერთვება.
• ტრანსფერინი რკინას ერითროპოეზურ ქსოვილებში, განსაკუთრებით ძვლის ტვინში, გადაიტანს.
• მეტაბოლიზმი ძირითადად ფერმენტული დაშლისა და შენახვა-გადანაწილების პროცესებს მოიცავს.

გამოყოფა

• გამოთავისუფლებული რკინის დიდ ნაწილს ორგანიზმი იყენებს ჰემოგლობინში, მიოგლობინში, ციტოქრომებში და სხვ.
• გამოუყენებელი ნაწილი ფერიტინის ან ჰემოსიდერინის სახით ინახება.
• ძალიან მცირე, კვალის რაოდენობა შარდით ან ნაღველით გამოიყოფა.
• პოლისაქარიდულ მატარებელ სტრუქტურებს მაკროფაგები შლის და ისინი ბუნებრივი გზით გამოიდევნება.
• ნახევარდაშლის პერიოდი (T½): საშუალოდ 7–12 საათი (რკინის ტრანსფერინზე გადაცემის დრო)

დოზირების დიაპაზონი 

რკინადეფიციტური ანემია (ზოგადი გამოყენება)

• Hb < 10–11 g/dL-ის მქონე პაციენტებში საჭიროა რკინის საერთო დატვირთვა 1000–1500 mg.
• დოზა შეიძლება 1 ან 2 სეანსად გაიყოს.

ქიმიოთერაპიასთან დაკავშირებული ანემია (კიბოს პაციენტები)

• ჩვეულებრივ ერითროპოეტინთან (ESA) ერთად ინიშნება.
• რეკომენდებულია ერთჯერადი 1000 mg დოზა; საჭიროების შემთხვევაში დოზა მეორდება 7 დღის შემდეგ.

თირკმლის ქრონიკული დაავადება (არადიალიზური პაციენტები)

• საწყისი დოზა: 1000 mg IV, ერთჯერადად ან 500 mg x 2 დოზის სახით.
• შემანარჩუნებელი დოზა: Hb-ის დონის მიხედვით შეიძლება 200–500 mg-ის ფარგლებში მიეცეს.

ანემია ორსულობაში (მე-2 და მე-3 ტრიმესტრი)

• შეიძლება რეკომენდებული იყოს 1000 mg ერთჯერადად (საჭიროების შემთხვევაში გაყოფილად).
• პერორალური რკინის აუტანლობის ან არასაკმარისი ეფექტის შემთხვევაში უპირატესობა IV მკურნალობას ენიჭება.

შეყვანისას და ყოველი შეყვანის შემდეგ პაციენტებს ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოსავლენად ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ.

შეყვანა უნდა განხორციელდეს მხოლოდ ანაფილაქსიური რეაქციების გადაუდებელი შეფასებისა და მართვისთვის გაწვრთნილი პერსონალის თანდასწრებით, იქ, სადაც ყველა სარეანიმაციო საშუალება ხელმისაწვდომია. Ferinject-ის ყოველი შეყვანის შემდეგ პაციენტს არასასურველი ეფექტების გამოსავლენად სულ მცირე 30 წუთი უნდა აკვირდებოდნენ.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• რკინის ქელატორები (მაგალითად, დეფეროქსამინი, დეფერასიროქსი): შეიძლება ანტაგონისტური ეფექტი ჰქონდეს. რკინის ქელატორებმა შეიძლება რკინის კარბოქსიმალტოზის ეფექტიანობა შეამციროს. ერთდროულად არ უნდა გამოიყენონ. გამოყენებებს შორის დროითი შუალედი უნდა დარჩეს.
• პარენტერალური რკინა, პერორალური რკინის პრეპარატები: ამცირებს პერორალური რკინის შეწოვას და შეიძლება კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები გაზარდოს. IV რკინის გამოყენებისას პერორალური რკინა რეკომენდებული არ არის.
• ACE ინჰიბიტორები (მაგალითად, ენალაპრილი, ლიზინოპრილი): პარენტერალურ რკინასთან ერთად მიღებისას ანაფილაქსიური/ალერგიული რეაქციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. შეყვანისას სიფრთხილეა საჭირო და პაციენტს უნდა აკვირდებოდნენ.
• ანტიბიოტიკები (ტეტრაციკლინები, ქინოლონები): ჩვეულებრივ პერორალურ რკინასთან ურთიერთქმედებს; IV ფორმებში ურთიერთქმედება მინიმალურია. ეს ურთიერთქმედებები ძირითადად პერორალურ რკინას ეხება.
• ლევოდოპა და ლევოდოპას კომბინაციები: რკინამ შეიძლება ზოგიერთი დოფამინის აგონისტის ეფექტი შეამციროს. IV ფორმაში ეს ურთიერთქმედება შეიძლება კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ იყოს, მაგრამ მონიტორინგი საჭიროა.
• საყურადღებო მდგომარეობები
• რკინის ჭარბი დატვირთვის რისკი: მაღალი ფერიტინისა და ტრანსფერინის სატურაციის მქონე პაციენტებში გამოყენება უკუნაჩვენებია. რკინის პარამეტრები მკურნალობამდე და მკურნალობისას უნდა გაკონტროლდეს.
• ალერგიული და ანაფილაქსიური რეაქციის რისკი: რკინის პარენტერალურმა პრეპარატებმა იშვიათად შეიძლება ჰიპერმგრძნობელობის მძიმე რეაქციები გამოიწვიოს. შეყვანისას გადაუდებელი დახმარების აღჭურვილობა მზად უნდა იყოს და პაციენტს 30 წუთი უნდა აკვირდებოდნენ.
• ღვიძლის ქრონიკული დაავადება: ამ პაციენტებში რკინის მეტაბოლიზმი შეიძლება დარღვეული იყოს. საჭიროა სიფრთხილით გამოყენება, ღვიძლის ფუნქციისა და რკინის დაგროვების მონიტორინგი.
• ინფექციის არსებობა: რკინის კარბოქსიმალტოზამ შეიძლება ინფექციების სიმძიმე გაზარდოს, რადგან მიკროორგანიზმებს რკინის გამოყენება შეუძლიათ. აქტიური ინფექციის დროს გამოყენება უნდა გადაიდოს; გადაწყვეტილება კლინიკური მდგომარეობის მიხედვით მიიღება.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორია ჩვეულებრივ C-ა; ადამიანების მონაცემები არასაკმარისია. ორსულებში სარგებელი და რისკი უნდა შეფასდეს. მეძუძურ დედებში დაბალი სისტემური გადასვლის გამო გამოყენება შესაძლებელია.
• ჰიპოფოსფატემია: განსაკუთრებით განმეორებითი დოზებისას შეიძლება შრატის ფოსფატის დონე დაეცეს (ჰიპოფოსფატემია). ხანგრძლივი მკურნალობისას ფოსფატის დონე უნდა გაკონტროლდეს.
• გულის უკმარისობა: რკინადეფიციტური ანემიისა და გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში საჭიროა ფრთხილი დოზირება. დიდი მოცულობის ინფუზიები თავიდან უნდა იქნეს აცილებული და დოზა ინდივიდუალურად შეირჩეს.
• შეყვანის ადგილის რეაქციები: ინფუზიის ადგილზე შეიძლება განვითარდეს ტკივილი, შეშუპება და ფერის ცვლილება. თავიდან უნდა იქნეს აცილებული სისხლძარღვგარეთ გაჟონვა (ექსტრავაზაცია) და პრეპარატი სწორი ტექნიკით შეიყვანონ.

გვერდითი ეფექტები

• გულისრევა 4.2%
• თავის ტკივილი 3.3%
• ჰიპოფოსფატემია (შრატში ფოსფატის დაბალი დონე) 2.1%
• ინექციის ადგილის ტკივილი, შეშუპება, გაწითლება 2%
• თავბრუსხვევა 1.9%
• ჰიპერტენზია (არტერიული წნევის მატება) 1.8%
• წამოხურება (სახეზე სითბოს შეგრძნება/გაწითლება) 1.6%
• გემოს შეგრძნების დარღვევა 1.5%
• კუნთ-სახსროვანი სისტემის ტკივილი (ზურგი, სახსარი, კუნთი) 1.3%
• ქავილი (პრურიტუსი) 1.2%
• გამონაყარი 1.1%
• ინექციის ადგილის ფერის ცვლილება (ჰიპერპიგმენტაცია) 1%
• ინექციის ადგილზე ექსტრავაზაცია <1%
• ანაფილაქტოიდური რეაქციები / ალერგიული რეაქციები <1%
• ჰიპოტენზია (არტერიული წნევის დაქვეითება) <1%
• ცხელება <1%
• სისუსტე / დაღლილობა <1%