Was ist Eisen(III)-Carboxymaltose (Inferject)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja. Datum der Erstzulassung: 25. Juli 2013
• Handelsname: Ferinject (frühere Bezeichnung), İnferject, Ferapplic
• Wirkstoff: Eisen(III)-Carboxymaltose
• Art der Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion
• Wirkstoffklasse: Parenterales Eisenpräparat (intravenöse Eisensubstitution)
• Kategorie: Unterstützende Behandlung
• Hersteller:  Abdi İbrahiim, Sandoz İlaç.
• Verfügbarkeit in der Türkei: Verfügbar und zugelassen. In der Türkei wird es unter dem Namen Ferinject in Apotheken und Krankenhäusern häufig zur intravenösen Eisenbehandlung verwendet. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• Zugelassene Krebsarten: Für eine unmittelbare Krebsbehandlung besteht keine Zulassung. Es wird jedoch bei chemotherapiebedingter Anämie, funktionellem Eisenmangel sowie zur Verringerung des Transfusionsbedarfs als unterstützende Behandlung bei Krebspatienten eingesetzt.

Was ist Eisen(III)-Carboxymaltose (İnferject), und wie wirkt sie?

Eisen(III)-Carboxymaltose ist ein intravenös verabreichtes Eisenpräparat, das vor allem unter dem Handelsnamen Ferinject bekannt ist. Es wurde zur Deckung des systemischen Eisenbedarfs bei Eisenmangelanämie entwickelt, insbesondere wenn orale Eisenpräparate nicht wirken oder nicht vertragen werden. Es stellt rasch und wirksam das Eisen bereit, das das Knochenmark für die Bildung gesunder Erythrozyten, also roter Blutkörperchen, benötigt.

Wie wirkt es?

• Komplexstruktur: Eisen(III)-Carboxymaltose besitzt die Struktur kolloidaler Nanopartikel mit dreiwertigem Eisen (Fe³⁺) im Kern und einer stabilisierenden Hülle aus dem Polysaccharid Carboxymaltose. Diese Struktur ermöglicht eine langsame Eisenfreisetzung und Aufnahme ohne Gewebeschädigung.
• Freisetzung in das Plasma: Nach intravenöser Gabe wird der Komplex vom retikuloendothelialen System aufgenommen, insbesondere in Leber, Milz und Knochenmark. Dort wird das dreiwertige Eisen durch lysosomale Enzyme langsam freigesetzt.
• Bindung an Transferrin und Transport: Das freigesetzte Eisen bindet im Plasma an das Protein Transferrin und gelangt in den Kreislauf. Der Transferrin-Eisen-Komplex wird vor allem zu erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark transportiert.
• Hämoglobinsynthese: In diesen Zellen wird Eisen für die Hämoglobinsynthese verwendet, unterstützt die Bildung roter Blutkörperchen und trägt zur Besserung der Anämie bei.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 5. Juni 2023: Injectafer erhielt in den USA die FDA-Zulassung zur Behandlung von Eisenmangel bei Erwachsenen mit Herzinsuffizienz.
• 16. Dezember 2021: Injectafer, eine Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektion, wurde von der FDA zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eisenmangelanämie zugelassen.
• 6. Mai 2021: Injectafer erhielt die FDA-Zulassung für eine Einzeldosisoption zur Behandlung von Erwachsenen mit Eisenmangelanämie.
• 26. Juli 2013: Die FDA ließ Injectafer zur Behandlung von Eisenmangelanämie zu.
• 26. Juli 2012: Luitpold Pharmaceuticals Inc. teilte mit, von der FDA einen Complete Response Letter, also ein vollständiges Antwortschreiben, zum Antrag für Injectafer erhalten zu haben.
• 13. Oktober 2011: Luitpold Pharmaceuticals Inc. gab bekannt, bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde einen Zulassungsantrag für ein neues Medikament (NDA) für Injectafer eingereicht zu haben.
• 12. März 2008: Luitpold Pharmaceuticals erhielt Berichten zufolge von der FDA ein Ablehnungsschreiben („non-approvable letter“) für Injectafer, eine Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektion.
• 4. Februar 2008: Luitpold Pharmaceuticals Inc. veröffentlichte eine Erklärung zu einer Sitzung des FDA-Beratungsausschusses zur Bewertung von Injectafer.
• 14. Mai 2007: Luitpold Pharmaceuticals Inc. gab die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA) für Injectafer bekannt. Das Präparat wurde als intravenöses Eisenprodukt der neuen Generation beschrieben.

Zulassung in der Türkei

Eisen(III)-Carboxymaltose unter dem Handelsnamen Ferinject ist in der Türkei durch Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. zugelassen.

Therapeutische Indikationen

• Wenn die Eisenspeicher aus klinischen Gründen rasch aufgefüllt werden müssen,
• wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht eingesetzt werden können,
• bei aktiver entzündlicher Darmerkrankung, wenn eine orale Eisentherapie nicht eingehalten werden kann,
• bei chronisch Nierenkranken mit oder ohne Erythropoetinbehandlung

Kostenerstattung durch die SGK

Ferinject (Eisen(III)-Carboxymaltose) wird in der Türkei bei bestimmten Indikationen von der Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet. Bei Krebspatienten, insbesondere bei chemotherapiebedingter Anämie, reicht für die Anwendung von Ferinject eine Krebsdiagnose aus.

• Intestinale Malabsorptionssyndrome
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
• Patienten mit aktiver gastrointestinaler Blutung
• Hämodialysepatienten
• Patienten nach totaler oder subtotaler Gastrektomie
• Patienten mit atrophischer Gastritis
• Schwangere, die orale Eisenpräparate nicht vertragen
• Chronisch Nierenkranke im Stadium III, IV oder V mit Eisenmangelanämie (Sättigung <20% und/oder Ferritin <100 mcg/l)
• Anämie bei Peritonealdialysepatienten
• Anämie nach der Entbindung,
• Anämie vor und nach einer Operation,
• Krebsbedingte Anämie,
• Anämie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz,
• Anämie bei Prädialysepatienten, also Patienten mit terminaler chronischer Niereninsuffizienz im Stadium V vor Hämo- oder Peritonealdialyse.

Zur Behandlung eines Eisenmangels unter diesen Umständen erfolgt die Verordnung auf Grundlage eines fachärztlichen Berichts.

Preis: Inferject, Lösung zur IV-Injektion oder Infusion, 500 mg/10 ml, 1x10 ml Durchstechflasche: 5769,29 Lira.

Resistenzmechanismus

• Funktioneller Eisenmangel: Obwohl die Eisenspeicher, erfasst über Ferritin, normal oder erhöht sind, reicht die funktionelle Eisenverwertung nicht aus. Häufigste Ursache sind Entzündungen und ein damit verbundener Anstieg von Hepcidin. Dieses Peptidhormon wird in der Leber gebildet und hemmt über die Blockade von Ferroportin die Eisenaufnahme und die Freisetzung aus Makrophagen. Eisen bleibt dadurch in den Zellen „eingeschlossen“, kann vom Knochenmark nicht ausreichend genutzt werden, und die Hb-Antwort fällt schwach aus.
• Hemmung durch entzündliche Zytokine: Bei Krebs, Infektionen und Autoimmunerkrankungen freigesetzte Zytokine wie IL-6 erhöhen Hepcidin. Dies kann sogar die Bioverfügbarkeit intravenösen Eisens vermindern.
• Unzureichende Dosis oder Behandlungsdauer: Zu niedrige oder einmalige Gaben decken den tatsächlichen Eisenbedarf des Körpers nicht. Insbesondere bei Krebspatienten mit hoher Entzündungsbelastung können kurze Behandlungen oder niedrige Dosen unzureichend sein.
• Mangel an oder Hemmung von Erythropoetin (EPO): Eisen(III)-Carboxymaltose stellt das für die Erythrozytenbildung benötigte Eisen bereit. Bei unzureichendem Erythropoetinspiegel wird es jedoch nicht genutzt, und die Anämie bessert sich nicht. Daher werden bei manchen Patienten EPO und intravenöses Eisen gemeinsam angewendet.
• Eisenretention in Makrophagen: Eisen wird in Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) festgehalten, aber nicht ausreichend zum Knochenmark transportiert. Es entsteht das klinische Bild: „Eisen ist vorhanden, kann aber nicht genutzt werden.“

Resorption

• Eisen(III)-Carboxymaltose wird als intravenöse (IV) Infusion unmittelbar in den systemischen Kreislauf gegeben.
• Die herkömmliche gastrointestinale Resorption entfällt daher, und die Bioverfügbarkeit gilt als 100%.
• Der größte Vorteil gegenüber oralem Eisen besteht darin, dass der Magen-Darm-Trakt umgangen wird und gastrointestinale Nebenwirkungen ausbleiben.

Verteilung

• Das Präparat besteht aus einem Kern aus dreiwertigem Eisen (Fe³⁺), der von einem Carboxymaltose-Polysaccharidkomplex umgeben ist.
• Nach der Verabreichung zirkuliert der Komplex als kolloidale Lösung im Plasma und gelangt rasch in die Organe des retikuloendothelialen Systems (RES), insbesondere Leber, Milz und Knochenmark.
• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 3 L, mit begrenztem Übertritt außerhalb der Gefäße
• Die Verteilung ermöglicht den direkten Transport des Eisens zu Zielorganen wie dem Knochenmark.

Metabolismus

• Eisen(III)-Carboxymaltose wird nicht im klassischen Sinn durch Leberenzyme wie CYP450 verstoffwechselt.
• In RES-Zellen wird der Komplex langsam durch lysosomale Enzyme zerlegt:
• Die Polysaccharidhülle wird abgebaut.
• Das freigesetzte Fe³⁺ bindet an Transferrin und gelangt in den Kreislauf.
• Transferrin transportiert Eisen zu erythropoetischen Geweben, insbesondere zum Knochenmark.
• Der Stoffwechsel umfasst vor allem enzymatische Zerlegung sowie Speicherung und gezielte Weiterleitung.

Ausscheidung

• Der größte Teil des freigesetzten Eisens wird vom Körper genutzt, etwa für Hämoglobin, Myoglobin und Cytochrome.
• Nicht verwendetes Eisen wird als Ferritin oder Hämosiderin gespeichert.
• Nur ein sehr geringer Anteil in Spuren wird über Urin oder Galle ausgeschieden.
• Die Polysaccharidträger werden von Makrophagen abgebaut und auf natürlichem Weg entfernt.
• Halbwertszeit (T½): durchschnittlich 7–12 Stunden, entsprechend der Übertragung des Eisens auf Transferrin

Dosierung und Intervalle 

Eisenmangelanämie (allgemeine Anwendung)

• Bei Patienten mit Hb < 10–11 g/dL ist eine Gesamteisengabe von 1000–1500 mg erforderlich.
• Die Dosis kann auf 1 oder 2 Sitzungen verteilt werden.

Chemotherapiebedingte Anämie bei Krebspatienten

• Es wird üblicherweise zusammen mit Erythropoetin (ESA) gegeben.
• Eine Einzeldosis von 1000 mg wird empfohlen; bei Bedarf erfolgt nach 7 Tagen eine weitere Dosis.

Chronische Nierenerkrankung bei nicht dialysepflichtigen Patienten

• Anfangsdosis: 1000 mg IV, einmalig oder als 500 mg x 2 Dosen
• Erhaltungsdosis: Je nach Hb-Wert können Gaben im Bereich von 200–500 mg erfolgen.

Anämie in der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon

• Eine Einzeldosis von 1000 mg kann empfohlen werden, gegebenenfalls aufgeteilt
• Bei Unverträglichkeit oder unzureichender Wirkung oraler Eisenpräparate wird eine intravenöse Behandlung bevorzugt.

Während und nach jeder Verabreichung müssen Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden.

Die Anwendung darf nur erfolgen, wenn Personal anwesend ist, das in der sofortigen Beurteilung und Behandlung anaphylaktischer Reaktionen geschult ist, und sämtliche Reanimationsmittel verfügbar sind. Nach jeder Ferinject-Gabe muss der Patient mindestens 30 Minuten auf unerwünschte Wirkungen beobachtet werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Eisenchelatoren, beispielsweise Deferoxamin und Deferasirox: Eine antagonistische Wirkung ist möglich. Eisenchelatoren können die Wirksamkeit von Eisen-Carboxymaltose verringern. Sie sollten nicht gleichzeitig angewendet werden. Zwischen den Anwendungen ist ein zeitlicher Abstand erforderlich.
• Parenterales Eisen und orale Eisenpräparate: Die Aufnahme oralen Eisens wird vermindert, und gastrointestinale Nebenwirkungen können zunehmen. Während einer intravenösen Eisenbehandlung wird orales Eisen nicht empfohlen.
• ACE-Hemmer, beispielsweise Enalapril und Lisinopril: Zusammen mit parenteralem Eisen kann das Risiko anaphylaktischer beziehungsweise allergischer Reaktionen steigen. Bei der Anwendung ist Vorsicht erforderlich; der Patient muss beobachtet werden.
• Antibiotika (Tetrazykline, Chinolone): Wechselwirkungen betreffen üblicherweise orales Eisen und sind bei intravenösen Präparaten gering. Diese Interaktionen gelten vorwiegend für die orale Anwendung.
• Levodopa und Levodopa-Kombinationen: Eisen kann die Wirkung bestimmter Dopaminagonisten vermindern. Bei intravenöser Anwendung muss diese Wechselwirkung klinisch nicht bedeutsam sein; eine Überwachung ist dennoch erforderlich.
• Worauf geachtet werden muss
• Risiko einer Eisenüberladung: Bei hohen Ferritinwerten und hoher Transferrinsättigung ist die Anwendung kontraindiziert. Die Eisenparameter müssen vor und während der Behandlung überwacht werden.
• Risiko allergischer und anaphylaktischer Reaktionen: Parenterale Eisenpräparate können selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Während der Gabe muss Notfallausrüstung verfügbar sein; der Patient muss 30 Minuten beobachtet werden.
• Chronische Lebererkrankung: Der Eisenstoffwechsel kann bei diesen Patienten gestört sein. Die Anwendung muss vorsichtig erfolgen; Leberfunktion und Eisenanreicherung sind zu überwachen.
• Bestehende Infektion: Eisen(III)-Carboxymaltose kann Infektionen verstärken, da Mikroorganismen Eisen nutzen können. Bei aktiver Infektion sollte die Gabe verschoben werden; die Entscheidung richtet sich nach der klinischen Situation.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Schwangerschaftskategorie ist üblicherweise C; ausreichende Daten beim Menschen fehlen. In der Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig. In der Stillzeit kann es wegen des geringen systemischen Übertritts angewendet werden.
• Hypophosphatämie: Insbesondere bei wiederholten Dosen kann der Phosphatspiegel im Serum sinken. Bei längerfristigen Behandlungen müssen die Phosphatwerte überwacht werden.
• Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit Eisenmangelanämie und Herzinsuffizienz ist eine vorsichtige Dosierung erforderlich. Große Infusionsvolumina sollten vermieden und die Dosis individuell angepasst werden.
• Reaktionen an der Applikationsstelle: An der Infusionsstelle können Schmerzen, Ödeme oder Verfärbungen auftreten. Ein Austritt aus dem Gefäß, eine Extravasation, muss verhindert und die richtige Anwendungstechnik eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

• Übelkeit 4,2%
• Kopfschmerzen 3,3%
• Hypophosphatämie (vermindertes Serumphosphat) 2,1%
• Schmerzen, Schwellung und Rötung an der Injektionsstelle 2%
• Schwindel 1,9%
• Hypertonie (erhöhter Blutdruck) 1,8%
• Flushing mit Wärmegefühl oder Rötung im Gesicht 1,6%
• Geschmacksstörung 1,5%
• Schmerzen am Bewegungsapparat, etwa an Rücken, Gelenken oder Muskeln 1,3%
• Juckreiz (Pruritus) 1,2%
• Hautausschlag (Exanthem) 1,1%
• Verfärbung der Injektionsstelle (Hyperpigmentierung) 1%
• Extravasation an der Injektionsstelle <1%
• Anaphylaktoide oder allergische Reaktionen <1%
• Hypotonie (verminderter Blutdruck) <1%
• Fieber <1%
• Schwäche / Müdigkeit <1%