فریک کربوکسی‌مالتوز (Inferject) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله. تاریخ نخستین تأیید: 25 ژوئیه 2013
• نام تجاری: Ferinject (نام قدیمی)، İnferject، Ferapplic
• ماده مؤثره: فریک کربوکسی‌مالتوز
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (IV)
• رده: فرآورده آهن تزریقی (مکمل آهن وریدی)
• دسته: درمان حمایتی
• تولیدکننده:  Abdi İbrahiim، Sandoz İlaç.
• عرضه در ترکیه: موجود و دارای مجوز است. در ترکیه با نام Ferinject در داروخانه‌ها و بیمارستان‌ها به‌طور گسترده برای درمان وریدی آهن استفاده می‌شود. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• سرطان‌های دارای تأیید برای درمان: برای درمان مستقیم سرطان تأیید نشده است. اما برای کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی, کمبود عملکردی آهن, و برای کاهش نیاز به ترانسفوزیون، در بیماران سرطانی به‌عنوان درمان حمایتی استفاده می‌شود.

فریک کربوکسی‌مالتوز (İnferject) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

فریک کربوکسی‌مالتوز مکمل آهنی است که از راه وریدی تجویز می‌شود و شناخته‌شده‌ترین نام تجاری آن Ferinject است. این دارو برای تأمین نیاز سیستمیک آهن در بیماران مبتلا به کم‌خونی فقر آهن، به‌ویژه افرادی که به درمان آهن خوراکی پاسخ نمی‌دهند یا آن را تحمل نمی‌کنند، توسعه یافته است. آهن لازم برای تولید سالم اریتروسیت‌ها (گلبول‌های قرمز) در مغز استخوان را سریع و مؤثر فراهم می‌کند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• ساختار کمپلکس: فریک کربوکسی‌مالتوز ساختاری از نانوذرات کلوئیدی دارد که در هسته آن آهن فریک سه‌ظرفیتی (Fe³⁺) قرار گرفته و با پوسته پلی‌ساکاریدی کربوکسی‌مالتوز پیرامونی پایدار شده است. به کمک این ساختار، آهن آهسته آزاد و بدون آسیب به بافت جذب می‌شود.
• آزادسازی در پلاسما: پس از تجویز وریدی، این کمپلکس توسط دستگاه رتیکولوآندوتلیال، به‌ویژه کبد، طحال و مغز استخوان، گرفته می‌شود. در آنجا آهن فریک به‌آرامی با آنزیم‌های لیزوزومی آزاد می‌شود.
• اتصال به ترانسفرین و انتقال: آهن آزادشده به پروتئین ترانسفرین پلاسما متصل و وارد گردش خون می‌شود. کمپلکس ترانسفرین‌ـ‌آهن به‌ویژه به سلول‌های پیش‌ساز اریتروئیدی مغز استخوان منتقل می‌شود.
• ساخت هموگلوبین: در این سلول‌ها، آهن در ساخت هموگلوبین به کار می‌رود، از تولید گلبول قرمز حمایت می‌کند و به بهبود کم‌خونی کمک می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 5 ژوئن 2023: Injectafer در آمریکا برای درمان کمبود آهن در بزرگسالان مبتلا به نارسایی قلبی تأیید FDA گرفت.
• 16 دسامبر 2021: Injectafer (فریک کربوکسی‌مالتوز تزریقی) برای درمان بیماران کودک دارای کم‌خونی فقر آهن توسط FDA تأیید شد.
• 6 مه 2021: Injectafer برای درمان بزرگسالان دارای کم‌خونی فقر آهن، گزینه تجویز تک‌دوزی را با تأیید FDA دریافت کرد.
• 26 ژوئیه 2013: FDA استفاده Injectafer را برای درمان کم‌خونی فقر آهن تأیید کرد.
• 26 ژوئیه 2012: Luitpold Pharmaceuticals Inc. اعلام کرد درباره درخواست Injectafer از FDA نامه پاسخ کامل (Complete Response Letter) دریافت کرده است.
• 13 اکتبر 2011: Luitpold Pharmaceuticals Inc. اعلام کرد درخواست داروی جدید (NDA) برای Injectafer را به سازمان غذا و داروی آمریکا ارائه کرده است.
• 12 مارس 2008: گزارش شد Luitpold Pharmaceuticals برای Injectafer (فریک کربوکسی‌مالتوز تزریقی) نامه عدم تأیید (non-approvable letter) از FDA دریافت کرده است.
• 4 فوریه 2008: Luitpold Pharmaceuticals Inc. درباره نشست کمیته مشورتی FDA برای ارزیابی Injectafer بیانیه‌ای داد.
• 14 مه 2007: Luitpold Pharmaceuticals Inc. اعلام کرد درخواست داروی جدید (NDA) برای Injectafer ارائه کرده است. دارو به‌عنوان فرآورده آهن وریدی نسل جدید معرفی شد.

مجوز در ترکیه

فریک کربوکسی‌مالتوز (با نام تجاری Ferinject) در ترکیه توسط Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. مجوز گرفته است.

موارد مصرف درمانی

• هنگامی که از نظر بالینی تأمین سریع آهن برای ذخایر بدن لازم باشد،
• وقتی فرآورده‌های آهن خوراکی بی‌اثرند یا قابل استفاده نیستند،
• در بیماران دارای بیماری التهابی فعال روده که نمی‌توانند به درمان آهن خوراکی پایبند بمانند،
• در بیماران مزمن کلیوی، با یا بدون دریافت درمان اریتروپویتین

پوشش هزینه توسط SGK ترکیه

Ferinject (فریک کربوکسی‌مالتوز) در ترکیه برای اندیکاسیون‌های مشخص تحت پوشش پرداخت سازمان تأمین اجتماعی (SGK) است. در بیماران سرطانی، به‌ویژه هنگام ایجاد کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی، برای استفاده Ferinject وجود تشخیص سرطان کافی است.

• سندرم‌های سوءجذب روده‌ای
• بیماری‌های التهابی مزمن روده
• بیماران دارای خونریزی فعال گوارشی
• بیماران همودیالیزی
• بیماران با گاسترکتومی کامل یا جزئی
• بیماران دارای گاستریت آتروفیک
• زنان باردار که آهن خوراکی را تحمل نمی‌کنند
• بیماران مزمن کلیوی مرحله III، IV و V با کم‌خونی فقر آهن (اشباع <20% و/یا فریتین <100 mcg/l)
• کم‌خونی بیماران دیالیز صفاقی
• کم‌خونی مشاهده‌شده در دوره پس از زایمان،
• کم‌خونی پیش و پس از جراحی،
• کم‌خونی مرتبط با سرطان،
• کم‌خونی بیماران نارسایی احتقانی قلب،
• کم‌خونی بیماران پیش‌دیالیز [بیماران نارسایی مزمن کلیه در مرحله انتهایی (مرحله V)، پیش از همودیالیز و دیالیز صفاقی].

برای درمان کمبود آهن در این شرایط، بر اساس گزارش پزشک متخصص تجویز می‌شود.

قیمت: Inferject محلول تزریق/انفوزیون وریدی 500 mg/10 ml، ویال 1x10 ml: قیمت 5769.29 لیر است.

سازوکار مقاومت

• کمبود عملکردی آهن: با وجود طبیعی یا بالا بودن ذخایر آهن (فریتین)، استفاده عملکردی از آهن کافی نیست. شایع‌ترین علت، التهاب و افزایش هپسیدین مرتبط با آن است. هپسیدین هورمونی پپتیدی است که در کبد ساخته می‌شود و با مهار فروپورتین، جذب آهن و آزادسازی آن از ماکروفاژها را مسدود می‌کند. در نتیجه آهن درون سلول «قفل» می‌ماند، مغز استخوان نمی‌تواند به‌اندازه کافی از آن استفاده کند و پاسخ Hb ضعیف می‌شود.
• فشار سیتوکین‌های التهابی: IL-6 و سیتوکین‌های مشابه که در سرطان، عفونت و بیماری‌های خودایمنی آزاد می‌شوند، هپسیدین را افزایش می‌دهند. این امر حتی ممکن است فراهمی زیستی آهن وریدی را کاهش دهد.
• دوز یا مدت درمان ناکافی: دوز ناکافی یا تجویز تک‌دوزی نمی‌تواند نیاز واقعی آهن بدن را تأمین کند. به‌ویژه در بیماران سرطانی با بار التهابی بالا، درمان کوتاه‌مدت یا کم‌دوز ممکن است ناکافی باشد.
• کمبود یا مهار اریتروپویتین (EPO): فریک کربوکسی‌مالتوز آهن لازم برای تولید گلبول قرمز را فراهم می‌کند؛ اما اگر سطح اریتروپویتین کافی نباشد، آهن استفاده نمی‌شود و کم‌خونی بهبود نمی‌یابد. بنابراین در برخی بیماران EPO و آهن وریدی با هم استفاده می‌شوند.
• احتباس آهن در ماکروفاژها: آهن در سلول‌های دستگاه رتیکولوآندوتلیال (RES) نگه داشته می‌شود، اما به‌اندازه کافی به مغز استخوان انتقال نمی‌یابد. این امر وضعیتی بالینی ایجاد می‌کند که «آهن وجود دارد، اما قابل استفاده نیست».

جذب

• فریک کربوکسی‌مالتوز از طریق انفوزیون وریدی (IV) مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
• بنابراین فرایند متداول جذب گوارشی (روده‌ای) دور زده می‌شود و فراهمی زیستی آن 100% در نظر گرفته می‌شود.
• بزرگ‌ترین مزیت نسبت به آهن خوراکی، دور زدن دستگاه گوارش و نداشتن عوارض گوارشی است.

توزیع

• ساختار دارو از هسته‌ای حاوی آهن فریک (Fe³⁺) و کمپلکس پلی‌ساکاریدی کربوکسی‌مالتوز پیرامون آن تشکیل شده است.
• پس از تجویز، این کمپلکس به شکل محلول کلوئیدی در پلاسما گردش می‌کند و سریع به اندام‌های دستگاه رتیکولوآندوتلیال (RES)، به‌ویژه کبد، طحال و مغز استخوان، می‌رود.
• حجم توزیع (Vd): حدود 3 L (ورود محدود به فضای خارج عروقی)
• توزیع باعث هدایت مستقیم آهن به اندام‌های هدف، یعنی مغز استخوان، می‌شود.

متابولیسم

• فریک کربوکسی‌مالتوز به معنای متداول توسط آنزیم‌های کبدی (CYP450) متابولیزه نمی‌شود.
• در سلول‌های RES، آنزیم‌های لیزوزومی آن را به‌آرامی تجزیه می‌کنند:
• پوسته پلی‌ساکاریدی تخریب می‌شود.
• Fe³⁺ آزادشده به پروتئین ترانسفرین متصل و وارد گردش خون می‌شود.
• ترانسفرین آهن را به بافت‌های خون‌ساز، به‌ویژه مغز استخوان، می‌برد.
• متابولیسم بیشتر شامل تجزیه آنزیمی و فرایندهای ذخیره‌سازی و هدایت است.

دفع

• بخش عمده آهن آزادشده در بدن استفاده می‌شود (در هموگلوبین، میوگلوبین، سیتوکروم‌ها و غیره).
• بخش استفاده‌نشده به شکل فریتین یا هموسیدرین ذخیره می‌شود.
• بخش بسیار کمی در حد مقادیر ناچیز از ادرار یا صفرا دفع می‌شود.
• ساختارهای حامل پلی‌ساکاریدی نیز توسط ماکروفاژها تجزیه و به‌طور طبیعی حذف می‌شوند.
• نیمه‌عمر (T½): به‌طور متوسط 7–12 ساعت (مدت انتقال آهن به ترانسفرین)

فاصله دوزها 

کم‌خونی فقر آهن (مصرف عمومی)

• در بیماران با Hb < 10–11 g/dL، مجموعاً 1000–1500 mg آهن لازم است.
• دوز را می‌توان در 1 یا 2 جلسه تقسیم و تجویز کرد.

کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی (بیماران سرطانی)

• معمولاً همراه اریتروپویتین (ESA) داده می‌شود.
• 1000 mg به‌صورت تک‌دوز توصیه می‌شود؛ در صورت نیاز، دوز مجدد 7 روز بعد.

بیماری مزمن کلیه (بیماران غیردیالیزی)

• دوز آغازین: 1000 mg وریدی، یک‌باره یا به شکل 500 mg x 2 دوز
• دوز نگهدارنده: بر اساس سطح Hb می‌توان در مقادیر 200–500 mg تجویز کرد.

کم‌خونی در بارداری (سه‌ماهه 2 و 3)

• ممکن است 1000 mg به‌صورت تک‌دوز توصیه شود (در صورت نیاز تقسیم شود)
• اگر آهن خوراکی تحمل نشود یا کافی نباشد، درمان وریدی ترجیح داده می‌شود.

بیماران باید هنگام تجویز و پس از هر بار تجویز، از نظر علائم و نشانه‌های واکنش حساسیت بیش‌ازحد به‌دقت پایش شوند.

تجویز باید فقط در حضور کارکنان آموزش‌دیده برای ارزیابی و مدیریت فوری واکنش آنافیلاکتیک، و در محل دارای همه امکانات احیا انجام شود. پس از هر تجویز ferinject، بیمار باید دست‌کم 30 دقیقه از نظر عوارض تحت نظر بماند.

تداخلات دارویی

• شلات‌کننده‌های آهن (مانند دفروکسامین و دفراسیروکس): ممکن است اثر آنتاگونیستی وجود داشته باشد. شلات‌کننده‌های آهن می‌توانند اثربخشی آهن کربوکسی‌مالتوز را کاهش دهند. نباید هم‌زمان استفاده شوند و باید میان مصرف آنها فاصله باشد.
• آهن تزریقی، فرآورده‌های آهن خوراکی: جذب آهن خوراکی را کاهش می‌دهد و ممکن است عوارض گوارشی بیشتر شوند. طی مصرف آهن وریدی، آهن خوراکی توصیه نمی‌شود.
• مهارکننده‌های ACE (مانند انالاپریل و لیزینوپریل): مصرف همراه آهن تزریقی ممکن است خطر واکنش‌های آنافیلاکتیک/حساسیتی را افزایش دهد. هنگام تجویز باید احتیاط و بیمار پایش شود.
• آنتی‌بیوتیک‌ها (تتراسیکلین‌ها و کینولون‌ها): معمولاً با آهن خوراکی تداخل دارند؛ تداخل در شکل‌های وریدی حداقل است. این تداخل‌ها عمدتاً به آهن خوراکی مربوط‌اند.
• لوودوپا و ترکیبات لوودوپا: آهن می‌تواند اثر برخی آگونیست‌های دوپامین را کاهش دهد. این تداخل در شکل وریدی ممکن است از نظر بالینی مهم نباشد، اما پایش لازم است.
• موارد نیازمند توجه
• خطر اضافه‌بار آهن: در بیماران دارای فریتین و اشباع ترانسفرین بالا، مصرف منع دارد. شاخص‌های آهن باید پیش از درمان و در طول آن پایش شوند.
• خطر واکنش حساسیتی و آنافیلاکتیک: فرآورده‌های آهن تزریقی به‌ندرت می‌توانند واکنش حساسیت بیش‌ازحد جدی ایجاد کنند. هنگام تجویز باید تجهیزات مداخله فوری آماده و بیمار 30 دقیقه تحت نظر باشد.
• بیماری مزمن کبد: ممکن است متابولیسم آهن این بیماران مختل باشد. دارو باید با احتیاط مصرف و عملکرد کبد و تجمع آهن پایش شوند.
• وجود عفونت: فریک کربوکسی‌مالتوز ممکن است شدت عفونت را افزایش دهد، زیرا میکروارگانیسم‌ها می‌توانند از آهن استفاده کنند. در عفونت فعال باید تجویز به تعویق بیفتد و تصمیم بر اساس وضعیت بالینی گرفته شود.
• بارداری و شیردهی: رده بارداری معمولاً C است و داده انسانی کافی وجود ندارد. در زنان باردار باید سود و زیان ارزیابی شود. در مادران شیرده به دلیل انتقال سیستمیک کم می‌توان استفاده کرد.
• هیپوفسفاتمی: به‌ویژه در دوزهای تکراری ممکن است فسفات سرم کاهش یابد (هیپوفسفاتمی). در درمان طولانی، سطح فسفات باید پایش شود.
• نارسایی قلبی: در بیماران با نارسایی قلبی همراه کم‌خونی فقر آهن، دوزگذاری دقیق لازم است. باید از انفوزیون‌های پرحجم پرهیز و دوز شخصی‌سازی شود.
• واکنش‌های محل تجویز: ممکن است اثرات موضعی مانند درد، ادم و تغییر رنگ در ناحیه انفوزیون ایجاد شوند. باید از نشت خارج ورید (اکستراوازاسیون) جلوگیری و تجویز با روش درست انجام شود.

عوارض جانبی

• تهوع 4.2%
• سردرد 3.3%
• هیپوفسفاتمی (کاهش فسفات سرم) 2.1%
• درد، تورم و قرمزی محل تزریق 2%
• سرگیجه 1.9%
• پرفشاری خون (افزایش فشار خون) 1.8%
• گرگرفتگی (احساس گرما/قرمزی صورت) 1.6%
• اختلال چشایی 1.5%
• درد عضلانی‌اسکلتی (کمر، مفصل، عضله) 1.3%
• خارش 1.2%
• بثورات پوستی 1.1%
• تغییر رنگ محل تزریق (افزایش رنگدانه) 1%
• نشت خارج ورید در محل تزریق <1%
• واکنش‌های آنافیلاکتوئید / واکنش‌های حساسیتی <1%
• افت فشار خون (کاهش فشار خون) <1%
• تب <1%
• ضعف / خستگی <1%