Ce este carboximaltoza ferică (Inferject)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da. Data primei aprobări: 25 iulie 2013
• Denumiri comerciale: Ferinject (denumirea anterioară), İnferject, Ferapplic
• Substanța activă: Carboximaltoză ferică
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Preparat parenteral de fier (supliment de fier IV)
• Categorie: Tratament de susținere
• Producători:  Abdi İbrahiim, Sandoz İlaç.
• Disponibilitate în Turcia: Este disponibilă și autorizată. În Turcia este utilizată pe scară largă în farmacii și spitale ca tratament intravenos cu fier, sub denumirea Ferinject. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobată: Nu este aprobată pentru tratamentul direct al cancerului. Este însă utilizată ca tratament de susținere la pacienții oncologici pentru anemia indusă de chimioterapie, deficitul funcțional de fier, precum și pentru a reduce necesarul de transfuzii la acești pacienți.

Ce este carboximaltoza ferică (İnferject)? Cum acționează?

Carboximaltoza ferică este un supliment de fier administrat intravenos, cunoscut cel mai frecvent sub denumirea comercială Ferinject. Medicamentul a fost dezvoltat pentru a acoperi necesarul sistemic de fier al pacienților cu anemie feriprivă, în special al celor care nu răspund la fierul oral sau nu îl tolerează. Asigură rapid și eficient aportul de fier necesar măduvei osoase pentru producerea sănătoasă a eritrocitelor (globulelor roșii).

Cum acționează?

• Structura complexului: Carboximaltoza ferică are o structură de nanoparticule coloidale, cu un nucleu de fier feric trivalent (Fe³⁺), stabilizat de un înveliș polizaharidic de carboximaltoză. Această structură permite eliberarea lentă a fierului și absorbția sa fără lezarea țesuturilor.
• Eliberarea în plasmă: După administrarea intravenoasă, complexul este captat de sistemul reticuloendotelial, în special de ficat, splină și măduva osoasă. Aici, enzimele lizozomale eliberează treptat fierul feric.
• Legarea de transferină și transportul: Fierul eliberat se leagă de proteina plasmatică transferină și intră în circulație. Complexul transferină-fier este transportat în special către celulele progenitoare eritroide din măduva osoasă.
• Sinteza hemoglobinei: În aceste celule, fierul este utilizat pentru sinteza hemoglobinei, susține producția de eritrocite și contribuie la corectarea anemiei.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 5 iunie 2023: Injectafer a primit aprobarea FDA în SUA pentru tratamentul deficitului de fier la adulții cu insuficiență cardiacă.
• 16 decembrie 2021: Injectafer (carboximaltoză ferică injectabilă) a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților pediatrici (copii) cu anemie feriprivă.
• 6 mai 2021: Injectafer a primit aprobarea FDA pentru o opțiune de administrare în doză unică în tratamentul adulților cu anemie feriprivă.
• 26 iulie 2013: FDA a aprobat Injectafer pentru utilizare în tratamentul anemiei feriprive.
• 26 iulie 2012: Luitpold Pharmaceuticals Inc. a anunțat că a primit de la FDA o scrisoare de răspuns complet (Complete Response Letter) privind cererea pentru Injectafer.
• 13 octombrie 2011: Luitpold Pharmaceuticals Inc. a anunțat depunerea unei cereri de autorizare pentru un medicament nou (NDA), Injectafer, la Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA.
• 12 martie 2008: S-a raportat că Luitpold Pharmaceuticals a primit de la FDA o scrisoare de neaprobare (non-approvable letter) pentru Injectafer (carboximaltoză ferică injectabilă).
• 4 februarie 2008: Luitpold Pharmaceuticals Inc. a publicat o declarație privind reuniunea Comitetului consultativ al FDA pentru evaluarea Injectafer.
• 14 mai 2007: Luitpold Pharmaceuticals Inc. a anunțat depunerea unei cereri de autorizare pentru un medicament nou (NDA), Injectafer. S-a precizat că medicamentul este un produs intravenos cu fier de nouă generație.

Autorizația în Turcia

Carboximaltoza ferică, cu denumirea comercială Ferinject, este autorizată în Turcia de Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Indicații terapeutice

• Când este necesară, din punct de vedere clinic, refacerea rapidă a rezervelor de fier,
• Când preparatele orale de fier sunt ineficiente sau nu pot fi utilizate,
• La persoanele cu boală inflamatorie intestinală activă care nu pot respecta tratamentul oral cu fier,
• La pacienții cu boală cronică de rinichi, cu sau fără tratament cu eritropoietină.

Rambursarea de către SGK

Ferinject (carboximaltoză ferică) este rambursat în Turcia de Instituția de Securitate Socială (SGK) pentru anumite indicații. La pacienții oncologici, în special în cazul anemiei induse de chimioterapie, diagnosticul de cancer este suficient pentru utilizarea Ferinject.

• Sindroame de malabsorbție intestinală
• Boli inflamatorii intestinale cronice
• Pacienți cu hemoragie gastrointestinală activă
• Pacienți hemodializați
• Pacienți cu gastrectomie totală sau subtotală
• Pacienți cu gastrită atrofică
• Femei gravide care nu tolerează fierul oral
• Pacienți cu boală cronică de rinichi în stadiile III, IV, V, cu anemie feriprivă (saturație <20% și/sau feritină <100 mcg/l)
• Anemia pacienților cu dializă peritoneală
• Anemia observată în perioada postpartum,
• Anemia observată înainte și după intervențiile chirurgicale,
• Anemia asociată cancerului,
• Anemia pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă,
• Anemia pacienților predializă [pacienți cu boală cronică de rinichi în stadiu terminal (stadiul V), înainte de hemodializă și dializă peritoneală].

Pentru tratamentul deficitului de fier în aceste situații, este prescrisă pe baza unui raport al medicului specialist.

Preț: Inferject, soluție pentru injecție/perfuzie IV, 500 mg/10 ml, flacon 1x10 ml: 5769,29 de lire.

Mecanismul rezistenței

• Deficitul funcțional de fier: Deși rezervele de fier (feritina) sunt normale sau crescute, utilizarea funcțională a fierului este insuficientă. Cauza cea mai frecventă este inflamația și creșterea asociată a hepcidinei. Hepcidina este un hormon peptidic produs în ficat, care inhibă absorbția fierului și eliberarea sa din macrofage prin inhibarea feroportinei. Ca urmare, fierul rămâne „blocat” în celule, nu poate fi utilizat suficient de măduva osoasă, iar răspunsul Hb este slab.
• Efectul supresor al citokinelor inflamatorii: Citokine precum IL-6, eliberate în cancer, infecții sau boli autoimune, cresc nivelul hepcidinei. Aceasta poate reduce biodisponibilitatea chiar și a fierului intravenos.
• Doza sau durata insuficientă a tratamentului: Dozele insuficiente sau administrările unice nu pot acoperi necesarul real de fier al organismului. În special la pacienții oncologici cu o încărcătură inflamatorie mare, tratamentele scurte sau cu doze mici pot fi insuficiente.
• Deficitul sau inhibarea eritropoietinei (EPO): Carboximaltoza ferică furnizează fierul necesar producerii eritrocitelor; dacă nivelul eritropoietinei este însă insuficient, fierul nu este utilizat, iar anemia nu se corectează. De aceea, la unii pacienți se utilizează EPO și fier IV împreună.
• Retenția fierului în macrofage: Fierul este reținut în celulele sistemului reticuloendotelial (RES), dar nu poate fi transferat suficient către măduva osoasă. Aceasta determină tabloul clinic descris prin „fierul există, dar nu poate fi utilizat”.

Absorbția

• Carboximaltoza ferică este administrată direct în circulația sistemică prin perfuzie intravenoasă (IV).
• Astfel, procesul clasic de absorbție gastrointestinală (intestinală) este ocolit, iar biodisponibilitatea este considerată 100%.
• Cel mai mare avantaj față de fierul oral este ocolirea tractului gastrointestinal și absența reacțiilor adverse gastrointestinale.

Distribuția

• Medicamentul este alcătuit dintr-un complex polizaharidic de carboximaltoză care înconjoară un nucleu de fier feric (Fe³⁺).
• După administrare, complexul circulă în plasmă sub forma unei soluții coloidale și ajunge rapid la organele sistemului reticuloendotelial (RES), în special ficatul, splina și măduva osoasă.
• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 3 L (trecere extravasculară limitată)
• Distribuția permite direcționarea fierului către organele-țintă, în special măduva osoasă.

Metabolizarea

• Carboximaltoza ferică nu este metabolizată în sensul clasic de enzimele hepatice (CYP450).
• Este descompusă lent de enzimele lizozomale din celulele RES:
• Învelișul polizaharidic este degradat.
• Fe³⁺ eliberat se leagă de transferină și intră în circulație.
• Transferina transportă fierul către țesuturile eritropoietice, în special către măduva osoasă.
• Metabolizarea implică mai ales descompunerea enzimatică și procesele de stocare și direcționare.

Eliminarea

• Cea mai mare parte a fierului eliberat este utilizată de organism în hemoglobină, mioglobină, citocromi etc.
• Partea neutilizată este stocată sub formă de feritină sau hemosiderină.
• O proporție foarte mică, în cantități infime, este eliminată prin urină sau bilă.
• Structurile polizaharidice transportoare sunt descompuse de macrofage și eliminate pe cale naturală.
• Timpul de înjumătățire (T½): în medie 7–12 ore (durata transferului fierului către transferină)

Intervalul dozelor 

Anemia feriprivă (utilizare generală)

• La pacienții cu Hb < 10–11 g/dL este necesară o cantitate totală de fier de 1000–1500 mg.
• Doza poate fi administrată în 1 sau 2 ședințe.

Anemia indusă de chimioterapie (pacienți oncologici)

• De obicei se administrează împreună cu eritropoietină (ESA).
• Se recomandă o doză unică de 1000 mg; dacă este necesar, doza se repetă după 7 zile.

Boala cronică de rinichi (pacienți nedializați)

• Doza inițială: 1000 mg IV, într-o singură administrare sau sub forma a 500 mg x 2 doze
• Doza de întreținere: se pot administra doze în intervalul 200–500 mg, în funcție de nivelul Hb.

Anemia în sarcină (trimestrele 2 și 3)

• Se poate recomanda o doză unică de 1000 mg, împărțită dacă este necesar.
• Tratamentul IV este preferat dacă fierul oral nu este tolerat sau este insuficient.

În timpul administrării și după fiecare administrare, pacienții trebuie monitorizați atent pentru simptomele și semnele reacțiilor de hipersensibilitate.

Se administrează numai în prezența personalului instruit pentru evaluarea și tratarea imediată a reacțiilor anafilactice, în locuri dotate cu toate mijloacele de resuscitare. După fiecare administrare de Ferinject, pacientul trebuie ținut sub observație cel puțin 30 de minute pentru reacții adverse.

Interacțiuni medicamentoase

• Chelatori de fier (de exemplu deferoxamină, deferasirox): Poate exista un efect antagonist. Chelatorii de fier pot reduce eficacitatea carboximaltozei ferice. Nu trebuie utilizați simultan. Între administrări trebuie lăsat un interval.
• Fier parenteral și preparate orale de fier: Absorbția fierului oral scade, iar reacțiile adverse gastrointestinale pot crește. Fierul oral nu este recomandat în timpul utilizării fierului IV.
• Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu enalapril, lisinopril): Asocierea cu fier parenteral poate crește riscul de reacții anafilactice sau alergice. Este necesară prudență în timpul administrării, iar pacientul trebuie monitorizat.
• Antibiotice (tetracicline, chinolone): Interacționează în general cu fierul oral; interacțiunea este minimă pentru formele IV. Aceste interacțiuni sunt valabile în principal pentru fierul oral.
• Levodopa și combinații cu levodopa: Fierul poate reduce efectul unor agoniști dopaminergici. În forma IV, interacțiunea poate să nu fie semnificativă clinic, dar este necesară monitorizarea.
• Situații care necesită atenție
• Riscul de supraîncărcare cu fier: Utilizarea este contraindicată la pacienții cu feritină și saturație a transferinei crescute. Parametrii fierului trebuie monitorizați înainte și în timpul tratamentului.
• Riscul de reacții alergice și anafilactice: Preparatele parenterale de fier pot provoca rar reacții grave de hipersensibilitate. Echipamentul pentru intervenție de urgență trebuie să fie disponibil în timpul administrării, iar pacientul trebuie ținut sub observație 30 de minute.
• Boala hepatică cronică: La acești pacienți, metabolismul fierului poate fi afectat. Se utilizează cu prudență și se monitorizează funcția hepatică și acumularea fierului.
• Prezența unei infecții: Carboximaltoza ferică poate agrava infecțiile, deoarece microorganismele pot utiliza fierul. În cazul unei infecții active, administrarea trebuie amânată; decizia se ia în funcție de starea clinică.
• Sarcina și alăptarea: Categoria în sarcină este în general C; nu există suficiente date la om. La femeile gravide trebuie evaluat raportul risc-beneficiu. La mamele care alăptează poate fi utilizată datorită transferului sistemic scăzut.
• Hipofosfatemia: Poate apărea scăderea fosfatului seric (hipofosfatemie), în special după doze repetate. În tratamentele îndelungate, nivelul fosfatului trebuie monitorizat.
• Insuficiența cardiacă: La pacienții cu insuficiență cardiacă și anemie feriprivă este necesară dozarea atentă. Trebuie evitate perfuziile cu volum mare, iar doza trebuie individualizată.
• Reacții la locul administrării: La locul perfuziei pot apărea efecte locale precum durere, edem sau modificarea culorii pielii. Trebuie prevenită scurgerea în afara vasului (extravazarea), utilizând o tehnică de administrare corectă.

Reacții adverse

• Greață 4,2%
• Cefalee 3,3%
• Hipofosfatemie (fosfat seric scăzut) 2,1%
• Durere, umflare și înroșire la locul injecției 2%
• Amețeli 1,9%
• Hipertensiune arterială (creșterea tensiunii arteriale) 1,8%
• Senzație de căldură și înroșire a feței (flushing) 1,6%
• Tulburări ale gustului 1,5%
• Dureri musculoscheletice (spate, articulații, mușchi) 1,3%
• Mâncărime (prurit) 1,2%
• Erupție cutanată 1,1%
• Modificarea culorii la locul injecției (hiperpigmentare) 1%
• Extravazare la locul injecției <1%
• Reacții anafilactoide / reacții alergice <1%
• Hipotensiune arterială (scăderea tensiunii arteriale) <1%
• Febră <1%
• Slăbiciune / oboseală <1%