Ferrik karboksimaltöz (Inferject) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet. İlk Onay Tarihi: 25 Temmuz 2013
- Ticari Adı: Ferinject ( eski isim) İnferject, Ferapplic
- Etken Madde: Ferrik karboksimaltöz
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) infüzyon
- Sınıfı: Parenteral demir preparatı (IV demir takviyesi)
- Kategori: Destekleyici tedavi
- Üretici: Abdi İbrahiim , Sandoz İlaç.
- Türkiye Dağılımı: Mevcut ve ruhsatlıdır. Türkiye'de Ferinject adıyla eczanelerde ve hastanelerde intravenöz demir tedavisi olarak yaygın şekilde kullanılır.Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Doğrudan kanser tedavisi için onaylı değildir.Ancak; kemoterapiye bağlı anemi, fonksiyonel demir eksikliği, transfüzyon ihtiyacını azaltmak amaçlarıyla kanser hastalarında destek tedavi olarak kullanılır.
Ferrik karboksimaltöz (İnferject) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Ferrik karboksimaltöz, intravenöz (damar içi) yoldan uygulanan bir demir takviyesi olup, ticari olarak en yaygın bilinen adı Ferinject’tir. Bu ilaç, demir eksikliği anemisi olan ve özellikle oral demir tedavisine yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalarda sistemik demir ihtiyacını karşılamak amacıyla geliştirilmiştir. Kemik iliğinin sağlıklı eritrosit (kırmızı kan hücresi) üretimi için gerekli olan demir desteğini hızlı ve etkili bir şekilde sağlar.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Kompleks Yapısı: Ferrik karboksimaltöz, çekirdeğinde üç değerlikli (Fe³⁺) ferrik demir içeren ve bunu çevreleyen bir karboksimaltöz polisakkarit kabukla stabilize edilen kolloidal nanopartikül yapısına sahiptir. Bu yapı sayesinde demir yavaş salınır, dokuya zarar vermeden emilimi sağlanır.
- Plazmaya Salınım: İntravenöz uygulamadan sonra, bu kompleks retiküloendotelyal sistem (özellikle karaciğer, dalak ve kemik iliği) tarafından tutulur. Burada, lizozomal enzimler aracılığıyla ferrik demir yavaşça serbest bırakılır.
- Transferrin Bağlanması ve Taşınma: Serbest kalan demir, plazmadaki transferrin proteinine bağlanarak dolaşıma katılır. Transferrin-demir kompleksi, özellikle kemik iliğindeki eritroid progenitör hücrelere taşınır.
- Hemoglobin Sentezi: Bu hücrelerde, demir hemoglobin sentezinde kullanılarak eritrosit üretimini destekler ve anemi tablosunun düzelmesine katkı sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 5 Haziran 2023: Injectafer, kalp yetmezliği olan yetişkin hastalarda demir eksikliği tedavisi için ABD'de FDA onayı aldı.
- 16 Aralık 2021: Injectafer (ferrik karboksimaltöz enjeksiyonu), demir eksikliği anemisi olan pediatrik (çocuk) hastaların tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
- 6 Mayıs 2021: Injectafer, demir eksikliği anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için tek dozluk uygulama seçeneği ile FDA onayı aldı.
- 26 Temmuz 2013: FDA, Injectafer'i demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanım için onayladı.
- 26 Temmuz 2012: Luitpold Pharmaceuticals Inc., FDA’dan Injectafer için yapılan başvuruya ilişkin Tam Yanıt Mektubu (Complete Response Letter) aldığını duyurdu.
- 13 Ekim 2011: Luitpold Pharmaceuticals Inc., Injectafer için Yeni İlaç Başvurusunu (NDA) ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne sunduğunu açıkladı.
- 12 Mart 2008: Luitpold Pharmaceuticals'ın Injectafer (ferrik karboksimaltöz enjeksiyonu) için FDA’dan onaylanmama mektubu (non-approvable letter) aldığı bildirildi.
- 4 Şubat 2008: Luitpold Pharmaceuticals Inc., Injectafer’in değerlendirilmesine yönelik FDA Danışma Komitesi toplantısı üzerine bir açıklama yaptı.
- 14 Mayıs 2007: Luitpold Pharmaceuticals Inc., Injectafer için Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sunduğunu açıkladı. İlacın yeni nesil intravenöz demir ürünü olduğu belirtildi.
Türkiye Ruhsatı
Ferrik karboksimaltöz (ticari adıyla Ferinject), Türkiye'de Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. tarafından ruhsatlandırılmıştır.
Terapötik Endikasyonları
- Klinik olarak demir depolarına hızla demir sağlanması gerektiğinde,
- Oral demir preparatlarının etkisiz olduğu veya kullanılamadığı durumlarda,
- Oral demir tedavisine uyum gösteremeyen aktif enflamatuvar bağırsak hastalığı olanlarda
- Eritropoietin tedavisi alan veya almayan kronik böbrek hastalarında
SGK Geri Ödemesi
Ferinject (ferrik karboksimaltöz), Türkiye'de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından belirli endikasyonlar dahilinde geri ödeme kapsamında yer almaktadır. Kanser hastalarında, özellikle kemoterapiye bağlı anemi gelişen durumlarda, Ferinject kullanımında kanser tanısı olması yeterlidir.
- İntestinal malabsorbsiyon sendromları
- Kronik inflamatuvar bağırsak hastalıkları
- Aktif GIS kanaması olan hastalar
- Hemodiyaliz hastaları
- Total ve subtotal gastrektomili hastalar
- Atrofik gastritli hastalar
- Oral demir alımını tolere edemeyen hamileler
- Demir eksikliği anemisi bulunan (saturasyon <%20 ve/veya ferritin <100 mcg/l) evre III, IV, V kronik böbrek hastaları
- Periton diyaliz hastalarının anemisi
- Postpartum dönemde gözlenen anemi,
- Cerrahi öncesi ve sonrası gözlenen anemi,
- Kansere bağlı anemi,
- KKY hastalarının anemisi,
- Prediyaliz [hemodiyaliz ve periton diyaliz öncesi son dönem (evre V) KBY hastaları] hastalarının anemisi.
Bu durumların belirtildiği demir eksikliğinin tedavisinde uzman hekim raporuna dayanılarak reçete edilir.
Fiyat: Inferject ı.v. enjeksıyon/ınfuzyon ıcın cozeltı 500 mg/10 ml 1x10 ml flakon: 5769.29 Liradır.
Direnç Mekanizması
- Fonksiyonel Demir Eksikliği: Demir depoları (ferritin) normal ya da yüksek olmasına rağmen, demirin fonksiyonel kullanımı yetersizdir.En sık nedeni; enflamasyon ve buna bağlı hepsidin düzeylerinin artışı.Hepsidin, karaciğerde üretilen bir peptid hormondur ve ferroporinin inhibisyonu yoluyla demir emilimini ve makrofajlardan salınımını engeller.Sonuç olarakdemir hücre içinde "kilitli" kalır, kemik iliği tarafından yeterince kullanılamaz ve Hb yanıtı zayıf olur.
- Enflamatuar Sitokinlerin Baskısı: Kanser, enfeksiyon, otoimmün hastalıklar gibi durumlarda salınan IL-6 ve benzeri sitokinler hepsidini artırır. Bu, intravenöz demirin bile biyoyararlanımını azaltabilir.
- Yetersiz Doz veya Tedavi Süresi: Yetersiz veya tek doz uygulamalar, vücudun gerçek demir ihtiyacını karşılayamaz.Özellikle yüksek inflamasyon yükü olan kanser hastalarında, kısa süreli veya düşük doz tedaviler yetersiz kalabilir.
- Eritropoietin (EPO) Eksikliği veya İnhibisyonu: Ferrik karboksimaltöz, eritrosit üretimi için gerekli demiri sağlar; ancak eritropoietin düzeyi yetersizse, demir kullanılmaz ve anemi düzelmez. Bu nedenle bazı hastalarda EPO ve IV demir birlikte kullanılır.
- Makrofajlarda Demir Tutulumu: Demir, RES (retiküloendotelyal sistem) hücrelerinde tutulur ama kemik iliğine yeterince transfer edilemez.Bu da “demir var ama kullanılamıyor” şeklinde klinik tabloya neden olur.
Emilim
- Ferrik karboksimaltöz, intravenöz (IV) infüzyon yoluyla doğrudan sistemik dolaşıma verilir.
- Bu nedenle klasik gastrointestinal (bağırsak) emilim süreci devre dışıdır ve biyoyararlanımı %100 olarak kabul edilir.
- Oral demire göre en büyük avantajı, mide-bağırsak yolunu bypass etmesi ve gastrointestinal yan etkilerin olmamasıdır.
Dağılım
- İlacın yapısı, çekirdeğinde ferrik demir (Fe³⁺) bulunan ve bunu çevreleyen karboksimaltöz polisakkarit kompleksinden oluşur.
- Uygulama sonrası, bu kompleks plazmada kolloidal çözeltide dolaşır ve hızla retiküloendotelyal sistem (RES) organlarına (özellikle karaciğer, dalak, kemik iliği) yönelir.
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 3 L (sınırlı ekstravasküler geçiş)
- Dağılım, demirin doğrudan hedef organlara (kemik iliği) yönlendirilmesini sağlar.
Metabolizma
- Ferrik karboksimaltöz, klasik anlamda karaciğer enzimleri (CYP450) tarafından metabolize edilmez.
- RES hücreleri içinde lizozomal enzimler tarafından yavaşça parçalanır:
- Polisakkarit kabuk yıkılır.
- Serbest kalan Fe³⁺, transferrin proteinine bağlanarak dolaşıma katılır.
- Transferrin, demiri eritropoietik dokulara taşır (özellikle kemik iliğine).
- Metabolizma daha çok enzimatik ayrıştırma ve depolama-yönlendirme süreçlerini içerir.
Atılım
- Serbest kalan demirin büyük kısmı vücut tarafından kullanılır (hemoglobin, miyoglobin, sitokromlar vb.).
- Kullanılmayan kısmı ferritin veya hemosiderin olarak depolanır.
- Çok küçük bir kısmı (iz miktarda) idrarla veya safra yoluyla atılır.
- Polisakkarit taşıyıcı yapılar ise makrofajlarca parçalanarak doğal yoldan uzaklaştırılır.
- Yarı ömrü (T½): Ortalama 7–12 saat (demirin transferrine transferi süresi)
Doz Aralığı
Demir Eksikliği Anemisi (Genel Kullanım)
- Hb < 10–11 g/dL olan hastalarda 1000–1500 mg total demir yükü gerekir.
- Doz 1 veya 2 seansa bölünerek uygulanabilir.
Kemoterapiye Bağlı Anemi (Kanser Hastaları)
- Genellikle Eritropoietin (ESA) ile birlikte verilir.
- 1000 mg tek doz önerilir; ihtiyaç halinde 7 gün sonra tekrar doz.
Kronik Böbrek Hastalığı (non-diyaliz hastaları)
- Başlangıç dozu: 1000 mg IV, tek seferde veya 500 mg x 2 doz şeklinde
- İdame dozu: Hb düzeyine göre 200–500 mg aralıklarla verilebilir.
Gebelikte Anemi (2. ve 3. trimester)
- 1000 mg tek doz önerilebilir (gerekirse bölünerek)
- Oral demir intoleransı veya yetersizliği varsa IV tedavi tercih edilir.
Uygulanma sısırasında ve her bir uygulamayı takiben,aşırı duyarlılık reaksiyonlarının semptomları ve belirtileri açısından hastalar dikkatlice takip edilmelidir.
Sadece anafilaktik reaksiyonları acilen değerlendirme ve yönetme eğitimi almış personelin varlığında, tüm resüsitasyon araçlarının sağlandığı yerlerde uygulanmalıdır. Her ferinject uygulamasını takiben hasta en az 30 dakika boyunca advers etkiler açısından gözlenmelidir.
İlaç Etkileşimleri
- Demir Şelatörleri (Örn: deferoksamin, deferasiroks): Antagonist etki olabilir. Demir şelatörleri, demir karboksimaltozun etkinliğini azaltabilir. Aynı anda kullanılmamalıdır. Kullanım arasında süre bırakılmalıdır.
- Parenteral Demir , Oral Demir Preparatları: Oral demirin emilimini azaltır, gastrointestinal yan etkiler artabilir.IV demir kullanımı sırasında oral demir önerilmez.
- ACE İnhibitörleri (Örn: enalapril, lisinopril): Parenteral demir ile birlikte alındığında anaflaktik/alerjik reaksiyon riski artabilir. Uygulama sırasında dikkatli olunmalı, hasta gözlenmelidir.
- Antibiyotikler (Tetrasiklinler, Kinolonlar): Genellikle oral demir ile etkileşir; IV formlarda etkileşim minimaldir.Bu etkileşimler çoğunlukla oral demir için geçerlidir.
- Levodopa ve Levodopa Kombinasyonları: Demir bazı dopamin agonistlerinin etkisini azaltabilir. IV formda bu etkileşim klinik olarak önemli olmayabilir, ancak izlem gerekir.
- Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Aşırı Demir Yüklenmesi Riski: Ferritin ve transferrin saturasyonu yüksek olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. Tedavi öncesi ve sırasında demir parametreleri izlenmelidir.
- Alerjik ve Anafilaktik Reaksiyon Riski: Parenteral demir preparatları nadiren ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.Uygulama sırasında acil müdahale ekipmanı hazır bulundurulmalı, hasta 30 dakika gözlenmelidir.
- Kronik Karaciğer Hastalığı: Bu hastalarda demir metabolizması bozulmuş olabilir. Dikkatli kullanılmalı, karaciğer fonksiyonları ve demir birikimi izlenmelidir.
- Enfeksiyon Varlığı: Ferrik karboksimaltöz, enfeksiyonların şiddetini artırabilir çünkü mikroorganizmalar demiri kullanabilir.Aktif enfeksiyon varlığında ertelenmeli; karar klinik duruma göre verilmelidir.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi genellikle C'dir; yeterli insan verisi yoktur. Gebelerde risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Emziren annelerde düşük sistemik geçiş nedeniyle kullanılabilir.
- Hipofosfatemi: Özellikle tekrarlayan dozlarda serum fosfat seviyelerinde düşüş (hipofosfatemi) görülebilir. Uzun süreli tedavilerde fosfat düzeyleri izlenmelidir.
- Kalp Yetmezliği: Demir eksikliği anemisi ile birlikte kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli dozlama gerekir. Yüksek hacimli infüzyonlardan kaçınılmalı; doz bireyselleştirilmelidir.
- Uygulama Yeri Reaksiyonları: İnfüzyon bölgesinde ağrı, ödem, renk değişikliği gibi lokal etkiler olabilir.Damar dışına sızma (ekstravazasyon) önlenmeli; doğru teknikle uygulanmalıdır.
Yan Etkiler
- Bulantı%4.2
- Baş ağrısı %3.3
- Hipofosfatemi (serum fosfat düşüklüğü) %2.1
- Enjeksiyon bölgesinde ağrı, şişlik, kızarıklık %2
- Baş dönmesi %1.9
- Hipertansiyon (kan basıncı yükselmesi) %1.8
- Flushing (yüzde sıcaklık hissi/kızarma) %1.6
- Tat alma bozukluğu %1.5
- Kas-iskelet sistemi ağrıları (sırt, eklem, kas) %1.3
- Kaşıntı (pruritus) %1.2
- Döküntü (rash)%1.1
- Enjeksiyon bölgesi renk değişikliği (hiperpigmentasyon) %1
- Enjeksiyon bölgesinde ekstravazasyon%<1
- Anafilaktoid reaksiyonlar / alerjik reaksiyonlar %<1
- Hipotansiyon (kan basıncı düşüklüğü)%<1
- Ateş %<1
- Halsizlik / yorgunluk %<1
