Ferrik karboksimaltoza (Inferject) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli. İlk təsdiq tarixi: 25 iyul 2013
• Ticarət adı: Ferinject (əvvəlki ad), İnferject, Ferapplic
• Təsiredici maddə: Ferrik karboksimaltoza
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV) infuziya
• Sinfi: Parenteral dəmir preparatı (IV dəmir əlavəsi)
• Kateqoriya: Dəstəkləyici müalicə
• İstehsalçı:  Abdi İbrahiim, Sandoz İlaç.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Mövcuddur və qeydiyyatdan keçib. Türkiyədə Ferinject adı ilə apteklərdə və xəstəxanalarda venadaxili dəmir müalicəsi kimi geniş istifadə olunur. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Birbaşa xərçəng müalicəsi üçün təsdiqlənməyib. Lakin kimyaterapiyaya bağlı anemiya, funksional dəmir çatışmazlığı, transfuziya ehtiyacını azaltmaq məqsədləri ilə xərçəng pasiyentlərində dəstəkləyici müalicə kimi istifadə olunur.

Ferrik karboksimaltoza (İnferject) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Ferrik karboksimaltoza venadaxili (damar daxilinə) tətbiq olunan dəmir əlavəsidir və ən çox tanınan ticarət adı Ferinject-dir. Bu dərman dəmir çatışmazlığı anemiyası olan, xüsusilə ağızdan dəmir müalicəsinə cavab verməyən və ya dözə bilməyən pasiyentlərdə orqanizmin dəmir ehtiyacını ödəmək üçün hazırlanmışdır. Sümük iliyinin sağlam eritrosit (qırmızı qan hüceyrəsi) istehsalı üçün lazım olan dəmir dəstəyini sürətli və effektiv şəkildə təmin edir.

Təsir mexanizmi necədir?

• Kompleksin quruluşu: Ferrik karboksimaltoza nüvəsində üçvalentli (Fe³⁺) ferrik dəmir olan və onu əhatə edən karboksimaltoza polisaxarid örtüyü ilə sabitləşdirilən kolloid nanohissəcik quruluşuna malikdir. Bu quruluş sayəsində dəmir yavaş buraxılır, toxumaya zərər vermədən sorulması təmin edilir.
• Plazmaya buraxılma: Venadaxili tətbiqdən sonra bu kompleks retikuloendotelial sistem (xüsusilə qaraciyər, dalaq və sümük iliyi) tərəfindən tutulur. Burada lizosomal fermentlər vasitəsilə ferrik dəmir tədricən sərbəstləşir.
• Transferrinə bağlanma və daşınma: Sərbəstləşən dəmir plazmadakı transferrin zülalına bağlanaraq qan dövranına daxil olur. Transferrin-dəmir kompleksi xüsusilə sümük iliyindəki eritroid sələf hüceyrələrə daşınır.
• Hemoqlobin sintezi: Bu hüceyrələrdə dəmir hemoqlobin sintezində istifadə olunaraq eritrosit istehsalını dəstəkləyir və anemiyanın düzəlməsinə töhfə verir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 5 iyun 2023: Injectafer ürək çatışmazlığı olan yetkin pasiyentlərdə dəmir çatışmazlığının müalicəsi üçün ABŞ-da FDA təsdiqi aldı.
• 16 dekabr 2021: Injectafer (ferrik karboksimaltoza inyeksiyası) dəmir çatışmazlığı anemiyası olan pediatrik (uşaq) pasiyentlərin müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.
• 6 may 2021: Injectafer dəmir çatışmazlığı anemiyası olan yetkin pasiyentlərin müalicəsi üçün birdozalı tətbiq seçimi ilə FDA təsdiqi aldı.
• 26 iyul 2013: FDA Injectafer-i dəmir çatışmazlığı anemiyasının müalicəsində istifadə üçün təsdiqlədi.
• 26 iyul 2012: Luitpold Pharmaceuticals Inc. Injectafer üçün müraciətə dair FDA-dan Tam Cavab Məktubu (Complete Response Letter) aldığını bildirdi.
• 13 oktyabr 2011: Luitpold Pharmaceuticals Inc. Injectafer üçün Yeni Dərman Müraciətini (NDA) ABŞ Qida və Dərman İdarəsinə təqdim etdiyini açıqladı.
• 12 mart 2008: Luitpold Pharmaceuticals-ın Injectafer (ferrik karboksimaltoza inyeksiyası) üçün FDA-dan təsdiqə uyğun sayılmama məktubu (non-approvable letter) aldığı bildirildi.
• 4 fevral 2008: Luitpold Pharmaceuticals Inc. Injectafer-in qiymətləndirilməsi üçün FDA Məsləhət Komitəsinin iclası barədə açıqlama verdi.
• 14 may 2007: Luitpold Pharmaceuticals Inc. Injectafer üçün Yeni Dərman Müraciəti (NDA) təqdim etdiyini açıqladı. Dərmanın yeni nəsil venadaxili dəmir məhsulu olduğu bildirildi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Ferrik karboksimaltoza (ticarət adı Ferinject) Türkiyədə Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. tərəfindən qeydiyyata alınmışdır.

Terapevtik göstərişlər

• Klinik baxımdan dəmir ehtiyatlarını sürətlə doldurmaq lazım gəldikdə,
• Ağızdan dəmir preparatlarının təsirsiz olduğu və ya istifadə edilə bilmədiyi hallarda,
• Ağızdan dəmir müalicəsinə riayət edə bilməyən aktiv iltihabi bağırsaq xəstəliyi olanlarda
• Eritropoetin müalicəsi alan və ya almayan xroniki böyrək xəstələrində

Türkiyədə SGK tərəfindən xərcin ödənilməsi

Ferinject (ferrik karboksimaltoza) Türkiyədə Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən müəyyən göstərişlər çərçivəsində xərci ödənilən preparatlar arasındadır. Xərçəng pasiyentlərində, xüsusilə kimyaterapiyaya bağlı anemiya yarandıqda Ferinject istifadəsi üçün xərçəng diaqnozunun olması yetərlidir.

• Bağırsaq malabsorbsiyası sindromları
• Xroniki iltihabi bağırsaq xəstəlikləri
• Aktiv mədə-bağırsaq qanaxması olan pasiyentlər
• Hemodializ pasiyentləri
• Tam və subtotal qastrektomiya keçirmiş pasiyentlər
• Atrofik qastriti olan pasiyentlər
• Ağızdan dəmir qəbuluna dözə bilməyən hamilələr
• Dəmir çatışmazlığı anemiyası olan (saturasiya <20% və/və ya ferritin <100 mcg/l) III, IV, V mərhələli xroniki böyrək xəstələri
• Peritoneal dializ pasiyentlərinin anemiyası
• Doğuşdan sonrakı dövrdə müşahidə olunan anemiya,
• Əməliyyatdan əvvəl və sonra müşahidə olunan anemiya,
• Xərçəngə bağlı anemiya,
• Durğunluq ürək çatışmazlığı olan pasiyentlərin anemiyası,
• Predializ [hemodializ və peritoneal dializdən əvvəl son mərhələdə (V mərhələ) xroniki böyrək çatışmazlığı olan] pasiyentlərin anemiyası.

Bu halların göstərildiyi dəmir çatışmazlığının müalicəsində mütəxəssis həkim rəyinə əsasən reseptlə verilir.

Qiymət: Inferject IV inyeksiya/infuziya üçün məhlul 500 mg/10 ml 1x10 ml flakon: 5769,29 Türkiyə lirəsidir.

Davamlılıq mexanizmi

• Funksional dəmir çatışmazlığı: Dəmir ehtiyatları (ferritin) normal və ya yüksək olsa da, dəmirin funksional istifadəsi yetərsizdir. Ən çox rast gəlinən səbəb iltihab və bununla bağlı hepsidin səviyyəsinin artmasıdır. Hepsidin qaraciyərdə istehsal olunan peptid hormondur və ferroportinin inhibisiyası vasitəsilə dəmirin sorulmasına və makrofaqlardan buraxılmasına mane olur. Nəticədə dəmir hüceyrə daxilində "kilidli" qalır, sümük iliyi tərəfindən kifayət qədər istifadə edilə bilmir və Hb cavabı zəif olur.
• İltihabi sitokinlərin təzyiqi: xərçəng, infeksiya, autoimmun xəstəliklər kimi hallarda ifraz olunan IL-6 və oxşar sitokinlər hepsidini artırır. Bu, hətta venadaxili dəmirin də biomənimsənilməsini azalda bilər.
• Yetərsiz doza və ya müalicə müddəti: Yetərsiz və ya birdozalı tətbiqlər orqanizmin həqiqi dəmir ehtiyacını ödəyə bilməz. Xüsusilə iltihab yükü yüksək olan xərçəng pasiyentlərində qısamüddətli və ya aşağı dozalı müalicələr yetərsiz qala bilər.
• Eritropoetin (EPO) çatışmazlığı və ya inhibisiyası: ferrik karboksimaltoza eritrosit istehsalı üçün lazım olan dəmiri təmin edir; lakin eritropoetin səviyyəsi yetərsizdirsə, dəmir istifadə olunmur və anemiya düzəlmir. Buna görə bəzi pasiyentlərdə EPO və IV dəmir birlikdə istifadə olunur.
• Makrofaqlarda dəmirin tutulması: Dəmir RES (retikuloendotelial sistem) hüceyrələrində tutulur, amma sümük iliyinə kifayət qədər ötürülə bilmir. Bu da “dəmir var, amma istifadə olunmur” şəklində klinik vəziyyət yaradır.

Sorulma

• Ferrik karboksimaltoza venadaxili (IV) infuziya yolu ilə birbaşa sistemli qan dövranına verilir.
• Buna görə klassik mədə-bağırsaq sorulma prosesi kənarda qalır və biomənimsənilməsi 100% qəbul edilir.
• Ağızdan qəbul olunan dəmirlə müqayisədə ən böyük üstünlüyü mədə-bağırsaq yolundan yan keçməsi və mədə-bağırsaq əlavə təsirlərinin olmamasıdır.

Paylanma

• Dərman nüvəsində ferrik dəmir (Fe³⁺) olan və onu əhatə edən karboksimaltoza polisaxarid kompleksindən ibarətdir.
• Tətbiqdən sonra bu kompleks plazmada kolloid məhlulda dövr edir və sürətlə retikuloendotelial sistemin (RES) orqanlarına (xüsusilə qaraciyər, dalaq, sümük iliyinə) yönəlir.
• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 3 L (damardan kənara məhdud keçid)
• Paylanma dəmirin birbaşa hədəf orqanlara (sümük iliyinə) yönəldilməsini təmin edir.

Metabolizm

• Ferrik karboksimaltoza klassik mənada qaraciyər fermentləri (CYP450) tərəfindən metabolizə olunmur.
• RES hüceyrələri daxilində lizosomal fermentlər tərəfindən tədricən parçalanır:
• Polisaxarid örtüyü parçalanır.
• Sərbəstləşən Fe³⁺ transferrin zülalına bağlanaraq qan dövranına daxil olur.
• Transferrin dəmiri eritropoetik toxumalara (xüsusilə sümük iliyinə) daşıyır.
• Metabolizm daha çox fermentativ parçalanma və saxlama-yönəltmə proseslərini əhatə edir.

Xaric olunma

• Sərbəstləşən dəmirin böyük hissəsi orqanizm tərəfindən istifadə olunur (hemoqlobin, mioqlobin, sitoxromlar və s.).
• İstifadə olunmayan hissəsi ferritin və ya hemosiderin şəklində saxlanılır.
• Çox kiçik hissəsi (iz miqdarda) sidiklə və ya öd yolu ilə xaric olunur.
• Polisaxarid daşıyıcı strukturlar isə makrofaqlar tərəfindən parçalanaraq təbii yolla uzaqlaşdırılır.
• Yarımparçalanma müddəti (T½): orta hesabla 7–12 saat (dəmirin transferrinə ötürülmə müddəti)

Dozalararası interval 

Dəmir çatışmazlığı anemiyası (ümumi istifadə)

• Hb < 10–11 g/dL olan pasiyentlərdə ümumilikdə 1000–1500 mg dəmir yükü lazımdır.
• Doza 1 və ya 2 seansa bölünərək tətbiq oluna bilər.

Kimyaterapiyaya bağlı anemiya (xərçəng pasiyentləri)

• Adətən eritropoetin (ESA) ilə birlikdə verilir.
• 1000 mg tək doza tövsiyə olunur; ehtiyac olarsa, 7 gün sonra təkrar doza.

Xroniki böyrək xəstəliyi (dializ almayan pasiyentlər)

• Başlanğıc doza: 1000 mg IV, bir dəfəyə və ya 500 mg x 2 doza şəklində
• Saxlayıcı doza: Hb səviyyəsinə görə 200–500 mg aralıqlarla verilə bilər.

Hamiləlikdə anemiya (2-ci və 3-cü trimestr)

• 1000 mg tək doza tövsiyə oluna bilər (lazım gələrsə bölünərək)
• Ağızdan dəmirə dözümsüzlük və ya onun yetərsizliyi varsa, IV müalicə seçilir.

Tətbiq zamanı və hər tətbiqdən sonra pasiyentlər yüksək həssaslıq reaksiyalarının simptom və əlamətləri baxımından diqqətlə izlənməlidir.

Yalnız anafilaktik reaksiyaları təcili qiymətləndirmək və idarə etmək üzrə təlim almış heyətin olduğu, bütün reanimasiya vasitələrinin təmin edildiyi yerlərdə tətbiq olunmalıdır. Hər Ferinject tətbiqindən sonra pasiyent ən azı 30 dəqiqə arzuolunmaz təsirlər baxımından müşahidə edilməlidir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Dəmir xelatorları (məsələn: deferoksamin, deferasiroks): Antaqonist təsir ola bilər. Dəmir xelatorları dəmir karboksimaltozanın effektivliyini azalda bilər. Eyni vaxtda istifadə olunmamalıdır. İstifadələr arasında vaxt fasiləsi saxlanılmalıdır.
• Parenteral dəmir, ağızdan dəmir preparatları: Ağızdan qəbul olunan dəmirin sorulmasını azaldır, mədə-bağırsaq əlavə təsirləri arta bilər. IV dəmir istifadəsi zamanı ağızdan dəmir tövsiyə olunmur.
• ACE inhibitorları (məsələn: enalapril, lizinopril): Parenteral dəmirlə birlikdə qəbul edildikdə anafilaktik/allergik reaksiya riski arta bilər. Tətbiq zamanı diqqətli olmaq və pasiyenti müşahidə etmək lazımdır.
• Antibiotiklər (tetrasiklinlər, xinolonlar): Adətən ağızdan dəmirlə qarşılıqlı təsir göstərir; IV formalarda qarşılıqlı təsir minimaldır. Bu qarşılıqlı təsirlər əsasən ağızdan qəbul olunan dəmirə aiddir.
• Levodopa və levodopa birləşmələri: Dəmir bəzi dopamin aqonistlərinin təsirini azalda bilər. IV formada bu qarşılıqlı təsir klinik baxımdan əhəmiyyətli olmaya bilər, lakin izləmə lazımdır.
• Diqqət yetirilməli hallar
• Həddindən artıq dəmir yüklənməsi riski: Ferritin və transferrin saturasiyası yüksək olan pasiyentlərdə istifadəsi əks-göstərişdir. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı dəmir göstəriciləri izlənməlidir.
• Allergik və anafilaktik reaksiya riski: Parenteral dəmir preparatları nadir hallarda ciddi yüksək həssaslıq reaksiyalarına səbəb ola bilər. Tətbiq zamanı təcili müdaxilə avadanlığı hazır saxlanılmalı, pasiyent 30 dəqiqə müşahidə edilməlidir.
• Xroniki qaraciyər xəstəliyi: Bu pasiyentlərdə dəmir metabolizmi pozulmuş ola bilər. Ehtiyatla istifadə edilməli, qaraciyər funksiyaları və dəmir toplanması izlənməlidir.
• İnfeksiyanın olması: Ferrik karboksimaltoza infeksiyaların ağırlığını artıra bilər, çünki mikroorqanizmlər dəmirdən istifadə edə bilər. Aktiv infeksiya olduqda təxirə salınmalı; qərar klinik vəziyyətə görə verilməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlik kateqoriyası adətən C-dir; yetərli insan məlumatları yoxdur. Hamilələrdə risk-fayda qiymətləndirilməsi aparılmalıdır. Süd verən analarda sistemli keçidi aşağı olduğu üçün istifadə oluna bilər.
• Hipofosfatemiya: Xüsusilə təkrar dozalarda zərdabda fosfat səviyyəsinin azalması (hipofosfatemiya) müşahidə oluna bilər. Uzunmüddətli müalicələrdə fosfat səviyyələri izlənməlidir.
• Ürək çatışmazlığı: Dəmir çatışmazlığı anemiyası ilə yanaşı ürək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə doza ehtiyatla seçilməlidir. Böyük həcmli infuziyalardan çəkinmək, dozanı fərdiləşdirmək lazımdır.
• Tətbiq yeri reaksiyaları: İnfuziya yerində ağrı, ödem, rəng dəyişməsi kimi yerli təsirlər ola bilər. Damardan kənara sızmanın (ekstravazasiyanın) qarşısı alınmalı, düzgün texnika ilə tətbiq edilməlidir.

Əlavə təsirlər

• Ürəkbulanma 4,2%
• Baş ağrısı 3,3%
• Hipofosfatemiya (zərdab fosfatının azalması) 2,1%
• İnyeksiya yerində ağrı, şişkinlik, qızartı 2%
• Başgicəllənmə 1,9%
• Hipertoniya (qan təzyiqinin yüksəlməsi) 1,8%
• Üzə istilik gəlməsi/qızarma 1,6%
• Dad hissinin pozulması 1,5%
• Əzələ-skelet sistemi ağrıları (bel, oynaq, əzələ) 1,3%
• Qaşınma (pruritus) 1,2%
• Səpgi 1,1%
• İnyeksiya yerində rəng dəyişməsi (hiperpiqmentasiya) 1%
• İnyeksiya yerində ekstravazasiya <1%
• Anafilaktoid reaksiyalar / allergik reaksiyalar <1%
• Hipotoniya (qan təzyiqinin düşməsi) <1%
• Qızdırma <1%
• Halsızlıq / yorğunluq <1%