Что такое карбоксимальтозат железа (Inferject)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 25 июля 2013 года
• Торговое название: Ferinject (прежнее название), İnferject, Ferapplic
• Действующее вещество: Карбоксимальтозат железа
• Способ введения: Внутривенная (IV) инфузия
• Класс: Парентеральный препарат железа (IV-восполнение железа)
• Категория: Поддерживающая терапия
• Производитель:  Abdi İbrahiim, Sandoz İlaç.
• Доступность в Турции: Доступен и зарегистрирован. В Турции широко применяется в аптеках и больницах как внутривенный препарат железа под названием Ferinject. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
• Виды рака, при которых одобрен: Для непосредственного лечения рака не одобрен. Однако при анемии, связанной с химиотерапией, функциональном дефиците железа, для снижения потребности в трансфузиях применяется как поддерживающая терапия у онкологических пациентов.

Что такое карбоксимальтозат железа (İnferject)? Каков механизм его действия?

Карбоксимальтозат железа — внутривенный препарат для восполнения железа, наиболее известный под торговым названием Ferinject. Он разработан для удовлетворения системной потребности в железе у пациентов с железодефицитной анемией, особенно при отсутствии ответа на пероральное железо или его непереносимости. Препарат быстро и эффективно восполняет железо, необходимое костному мозгу для образования здоровых эритроцитов — красных клеток крови.

Каков механизм действия?

• Структура комплекса: Карбоксимальтозат железа представляет собой коллоидные наночастицы с ядром трехвалентного железа (Fe³⁺), стабилизированным окружающей полисахаридной оболочкой карбоксимальтозы. Такая структура обеспечивает медленное высвобождение железа и его усвоение без повреждения тканей.
• Высвобождение в плазму: После внутривенного введения комплекс захватывается ретикулоэндотелиальной системой, прежде всего печенью, селезенкой и костным мозгом. Там лизосомальные ферменты постепенно высвобождают трехвалентное железо.
• Связывание с трансферрином и транспорт: Высвободившееся железо связывается с белком трансферрином в плазме и поступает в кровоток. Комплекс трансферрина с железом переносится прежде всего к эритроидным клеткам-предшественникам костного мозга.
• Синтез гемоглобина: В этих клетках железо используется для синтеза гемоглобина, поддерживает образование эритроцитов и способствует коррекции анемии.

История одобрения FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 5 июня 2023 года: Injectafer получил одобрение FDA в США для лечения дефицита железа у взрослых с сердечной недостаточностью.
• 16 декабря 2021 года: FDA одобрило Injectafer (инъекционный карбоксимальтозат железа) для лечения железодефицитной анемии у детей.
• 6 мая 2021 года: Injectafer получил одобрение FDA с вариантом однократного введения для лечения железодефицитной анемии у взрослых.
• 26 июля 2013 года: FDA одобрило применение Injectafer для лечения железодефицитной анемии.
• 26 июля 2012 года: Luitpold Pharmaceuticals Inc. сообщила о получении от FDA письма с полным ответом (Complete Response Letter) по заявке на Injectafer.
• 13 октября 2011 года: Luitpold Pharmaceuticals Inc. сообщила о подаче заявки на новый лекарственный препарат (NDA) Injectafer в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США.
• 12 марта 2008 года: сообщалось, что Luitpold Pharmaceuticals получила от FDA письмо о невозможности одобрения (non-approvable letter) для Injectafer — инъекционного карбоксимальтозата железа.
• 4 февраля 2008 года: Luitpold Pharmaceuticals Inc. опубликовала заявление по поводу заседания консультативного комитета FDA, посвященного оценке Injectafer.
• 14 мая 2007 года: Luitpold Pharmaceuticals Inc. сообщила о подаче заявки на новый лекарственный препарат (NDA) Injectafer. Отмечалось, что это внутривенный препарат железа нового поколения.

Регистрация в Турции

Карбоксимальтозат железа под торговым названием Ferinject зарегистрирован в Турции компанией Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Терапевтические показания

• Когда необходимо быстро восполнить запасы железа по клиническим причинам,
• Когда пероральные препараты железа неэффективны или неприменимы,
• При активных воспалительных заболеваниях кишечника, когда пациент не может соблюдать пероральное лечение железом
• При хронической болезни почек независимо от применения эритропоэтина

Возмещение расходов SGK

В Турции Ferinject (карбоксимальтозат железа) оплачивается Управлением социального обеспечения (SGK) по определенным показаниям. У онкологических пациентов, особенно при анемии вследствие химиотерапии, для применения Ferinject достаточно диагноза рака.

• Синдромы кишечной мальабсорбции
• Хронические воспалительные заболевания кишечника
• Активное желудочно-кишечное кровотечение
• Пациенты на гемодиализе
• После полной или субтотальной гастрэктомии
• При атрофическом гастрите
• Беременные с непереносимостью перорального железа
• Пациенты с хронической болезнью почек стадий III, IV, V и железодефицитной анемией (насыщение <20% и/или ферритин <100 mcg/l)
• Анемия у пациентов на перитонеальном диализе
• Послеродовая анемия,
• Анемия до и после операции,
• Анемия, связанная с раком,
• Анемия при хронической сердечной недостаточности,
• Анемия у преддиализных пациентов [терминальная хроническая почечная недостаточность (стадия V) до гемодиализа или перитонеального диализа].

Для лечения дефицита железа при указанных состояниях препарат назначают на основании заключения врача-специалиста.

Цена: Inferject, раствор для IV-инъекции/инфузии 500 mg/10 ml, флакон 1x10 ml: 5769,29 лиры.

Механизмы отсутствия ответа

• Функциональный дефицит железа: Несмотря на нормальные или повышенные запасы железа, оцениваемые по ферритину, его функциональное использование недостаточно. Наиболее частая причина — воспаление и связанное с ним повышение гепсидина. Гепсидин — пептидный гормон печени, который через подавление ферропортина препятствует всасыванию железа и высвобождению из макрофагов. В результате железо остается «запертым» внутри клеток, недостаточно используется костным мозгом, а ответ Hb слабый.
• Подавляющее действие воспалительных цитокинов: IL-6 и подобные цитокины, выделяемые при раке, инфекциях и аутоиммунных заболеваниях, повышают гепсидин. Это может снижать биодоступность даже внутривенного железа.
• Недостаточная доза или длительность лечения: Недостаточные или однократные введения могут не покрывать реальную потребность организма в железе. Особенно у онкологических пациентов с выраженным воспалением короткие курсы или низкие дозы могут оказаться недостаточными.
• Недостаток или подавление эритропоэтина (EPO): карбоксимальтозат железа обеспечивает железо для образования эритроцитов, но при недостаточном эритропоэтине оно не используется и анемия не корректируется. Поэтому у некоторых пациентов сочетают EPO и IV-железо.
• Удержание железа макрофагами: Железо удерживается клетками РЭС — ретикулоэндотелиальной системы, но недостаточно передается костному мозгу. Возникает клиническая ситуация «железо есть, но использовать его нельзя».

Всасывание

• Карбоксимальтозат железа вводят непосредственно в системный кровоток внутривенной (IV) инфузией.
• Поэтому классический процесс желудочно-кишечного всасывания обходится, а биодоступность считается равной 100%.
• Главное преимущество перед пероральным железом — обход желудочно-кишечного тракта и отсутствие желудочно-кишечных нежелательных явлений.

Распределение

• Структура препарата состоит из ядра трехвалентного железа (Fe³⁺), окруженного полисахаридным комплексом карбоксимальтозы.
• После введения комплекс циркулирует в плазме в виде коллоидного раствора и быстро поступает в органы ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), прежде всего печень, селезенку и костный мозг.
• Объем распределения (Vd): около 3 L (ограниченный выход за пределы сосудистого русла)
• Распределение обеспечивает непосредственное поступление железа в целевые органы — костный мозг.

Метаболизм

• Карбоксимальтозат железа не метаболизируется печеночными ферментами CYP450 в классическом смысле.
• Внутри клеток РЭС он постепенно расщепляется лизосомальными ферментами:
• Полисахаридная оболочка разрушается.
• Высвобождающееся Fe³⁺ связывается с трансферрином и поступает в кровоток.
• Трансферрин переносит железо к эритропоэтическим тканям, прежде всего костному мозгу.
• Метаболизм в основном включает ферментативное расщепление, хранение и перераспределение.

Выведение

• Большая часть высвободившегося железа используется организмом в гемоглобине, миоглобине, цитохромах и других структурах.
• Неиспользованное железо запасается в форме ферритина или гемосидерина.
• Очень малая, следовая часть выводится с мочой или желчью.
• Полисахаридные структуры-носители расщепляются макрофагами и удаляются естественным путем.
• Период полувыведения (T½): в среднем 7–12 часов (время переноса железа на трансферрин)

Дозирование 

Железодефицитная анемия (общее применение)

• При Hb < 10–11 g/dL требуется общее количество железа 1000–1500 mg.
• Дозу можно разделить на 1 или 2 введения.

Анемия, связанная с химиотерапией (онкологические пациенты)

• Обычно применяется вместе с эритропоэтином (ESA).
• Рекомендуется однократная доза 1000 mg; при необходимости повторяют через 7 дней.

Хроническая болезнь почек (пациенты без диализа)

• Начальная доза: 1000 mg IV однократно или 500 mg x 2 дозы
• Поддерживающая доза: в зависимости от Hb возможны повторные введения 200–500 mg.

Анемия при беременности (2-й и 3-й триместры)

• Можно рекомендовать однократную дозу 1000 mg, при необходимости разделенную
• При непереносимости или недостаточной эффективности перорального железа предпочитают IV-терапию.

Во время каждого введения и после него необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет симптомов и признаков гиперчувствительности.

Вводить препарат можно только в присутствии персонала, обученного экстренной оценке и лечению анафилаксии, в месте с полным оснащением для реанимации. После каждого введения Ferinject следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут для выявления нежелательных явлений.

Лекарственные взаимодействия

• Хелаторы железа (например, дефероксамин, деферазирокс): Возможно антагонистическое действие. Хелаторы железа могут уменьшать эффективность карбоксимальтозата железа. Нельзя применять одновременно; между применениями должен быть интервал.
• Парентеральное железо и пероральные препараты железа: Снижает всасывание перорального железа; желудочно-кишечные нежелательные явления могут усиливаться. Во время IV-терапии пероральное железо не рекомендуется.
• Ингибиторы ACE (например, эналаприл, лизиноприл): При сочетании с парентеральным железом может повышаться риск анафилактических/аллергических реакций. Во время введения необходимы осторожность и наблюдение за пациентом.
• Антибиотики (тетрациклины, хинолоны): Обычно взаимодействуют с пероральным железом; для IV-форм взаимодействие минимально. Эти взаимодействия преимущественно относятся к пероральному железу.
• Леводопа и ее комбинации: Железо может снижать действие некоторых агонистов дофамина. Для IV-форм такое взаимодействие может быть клинически незначимым, однако требуется наблюдение.
• На что следует обратить внимание
• Риск перегрузки железом: Применение противопоказано при высоких уровнях ферритина и насыщения трансферрина. До лечения и во время него необходимо контролировать показатели обмена железа.
• Риск аллергических и анафилактических реакций: Парентеральное железо редко вызывает тяжелые реакции гиперчувствительности. Во время введения должно быть доступно оборудование для экстренной помощи; за пациентом следует наблюдать 30 минут.
• Хроническое заболевание печени: У таких пациентов обмен железа может быть нарушен. Необходимы осторожность, контроль функции печени и накопления железа.
• Наличие инфекции: Карбоксимальтозат железа может усиливать инфекции, поскольку микроорганизмы используют железо. При активной инфекции введение следует отложить; решение принимают с учетом клинического состояния.
• Беременность и грудное вскармливание: Категория при беременности обычно C; достаточных данных у людей нет. Необходима оценка пользы и риска. При грудном вскармливании можно применять из-за низкого системного переноса.
• Гипофосфатемия: Особенно при повторных дозах возможно снижение фосфата в сыворотке — гипофосфатемия. При длительном лечении следует контролировать фосфат.
• Сердечная недостаточность: При сочетании железодефицитной анемии с сердечной недостаточностью необходимо осторожное дозирование. Следует избегать больших объемов инфузии и подбирать дозу индивидуально.
• Реакции в месте введения: Возможны местные боль, отек и изменение цвета в области инфузии. Необходимо предотвращать выход препарата за пределы сосуда — экстравазацию — и соблюдать правильную технику введения.

Нежелательные явления

• Тошнота 4,2%
• Головная боль 3,3%
• Гипофосфатемия (снижение фосфата в сыворотке) 2,1%
• Боль, отек, покраснение в месте инъекции 2%
• Головокружение 1,9%
• Гипертензия (повышение давления) 1,8%
• Приливы (ощущение жара/покраснение лица) 1,6%
• Нарушение вкуса 1,5%
• Боли опорно-двигательного аппарата (спина, суставы, мышцы) 1,3%
• Зуд (прурит) 1,2%
• Сыпь 1,1%
• Изменение цвета в месте инъекции (гиперпигментация) 1%
• Экстравазация в месте инъекции <1%
• Анафилактоидные / аллергические реакции <1%
• Гипотензия (снижение давления) <1%
• Повышение температуры <1%
• Слабость / утомляемость <1%