ما هو كوبيميتينيب (كوتيليك)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض عنه

• FDA وموافقتها: نعم (تاريخ أول موافقة: 10 نوفمبر 2015)
• العبوة واسمها: Cotellic
• الفعالة المادة واسمها: كوبيميتينيب
• الإعطاء وطريقته: فموي (على شكل أقراص)
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط MEK
• التصنيف: عامل موجّه
• الشركة المنتجة: Genentech/Roche
• تركيا والتوزيع فيها: Genentech
• السرطانات المعتمد لعلاجها:
  • الميلانوما النقيلية:
    • يُستخدم بالاشتراك مع فيمورافينيب لدى المرضى الحاملين لطفرة BRAF-V600E أو V600K.
  • أورام المنسجات:
    • حصل على موافقة FDA للاستخدام منفردًا.

ما هو كوتيليك؟

كوتيليك، الذي يحتوي على المادة الفعالة كوبيميتينيب، مثبط MEK فموي يُستخدم لعلاج الميلانوما النقيلية الحاملة لطفرة BRAF-V600. ويهدف خصوصًا عند استخدامه مع فيمورافينيب إلى منع نمو الورم وإبطاء تقدم المرض.

ما هو مثبط MEK؟

مثبطات MEK أدوية تستهدف مسار إشارة RAS-RAF-MEK-ERK الضابط لنمو الخلايا. ويصبح هذا المسار مفرط النشاط خصوصًا في سرطانات مثل الميلانوما الحاملة لطفرة BRAF، ويسبب نمو الخلايا دون ضبط. وتمنع مثبطات MEK انقسام الخلايا ونمو الورم بحصر بروتيني MEK1 وMEK2.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• تثبيط MEK1 وMEK2:
  كوبيميتينيب مثبط لإنزيمي الكيناز المنظم للإشارة خارج الخلية والمنشط بالميتوجين 1 و2 (MEK1 وMEK2).
• إيقاف نشاط مسار ERK:
  يمنع تثبيط MEK1 وMEK2 تكاثر الخلايا (نموها وانقسامها) بإيقاف نشاط مسار ERK اللاحق في سلسلة الإشارة.
• منع نمو الورم:
  فعال خصوصًا في خلايا الميلانوما الحاملة لطفرة BRAF-V600، ويوقف نمو الخلايا السرطانية وانتشارها.
• العلاج المركب:
  عند استخدامه مع فيمورافينيب، يُحصر مسار الإشارة على مستويي BRAF وMEK معًا، مما يزيد فعالية العلاج.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 10 نوفمبر 2015:
  نال كوتيليك (كوبيميتينيب) موافقة FDA للاستخدام مع فيمورافينيب (Zelboraf) في علاج الميلانوما المتقدمة.
• 1 نوفمبر 2022:
  اعتمدت FDA كوتيليك للاستخدام منفردًا في أورام المنسجات.

تطورات مهمة

• 18 فبراير 2015:
  منحت FDA كوبيميتينيب صفة المراجعة ذات الأولوية (priority review). وشملت هذه المراجعة استخدامه مع Zelboraf لعلاج الميلانوما.
• 14 ديسمبر 2014:
  قدمت Genentech طلب دواء جديد (NDA) لكوبيميتينيب إلى FDA. وشمل الطلب استخدامه مع Zelboraf لعلاج الميلانوما.
• 1 يوليو 2015:
  نشرت Exelixis تحديثًا عن طلب Genentech المقدم إلى FDA لكوبيميتينيب.

الترخيص في تركيا

الحالات التي يحمل فيها كوتيليك ترخيصًا في الجمهورية التركية / استطباباته العلاجية محددة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية

• يُستطب كوتيليك لدى المرضى الذين لم يسبق لهم استخدام أي مثبط لمسار RAF، ودرجة أدائهم ECOG تساوي 0 أو 1، وأظهروا تقدمًا بعد العلاجات الموضعية ولا يمكن إعادة استخدامها لديهم، والمصابين بميلانوما خبيثة ناكسة أو نقيلية إيجابية لطفرة BRAF V600، بالاشتراك مع فيمورافينيب حتى تقدم المرض.
• لا يجوز استخدامه بعد تقدم المرض منفردًا أو بالاشتراك مع علاجات أخرى. ولا يناسب استخدام كوتيليك منفردًا في الاستطباب المذكور.

هل يُعوَّض كوتيليك؟

الحالات العلاجية التي أدرجت فيها مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) كوتيليك ضمن نطاق التعويض هي كما يلي:

• تغطي SGK كوتيليك لدى المرضى الذين لم يسبق لهم استخدام أي مثبط لمسار RAF، ودرجة أدائهم ECOG تساوي 0 أو 1، وأظهروا تقدمًا بعد العلاجات الموضعية ولا يمكن إعادة استخدامها لديهم، والمصابين بميلانوما خبيثة ناكسة أو نقيلية إيجابية لطفرة BRAF V600، عند استخدامه مع فيمورافينيب حتى تقدم المرض.

ما وضع كوتيليك ضمن قائمة أدوية الاستخدام خارج الاستطباب التي يمكن استخدامها دون موافقة إضافية من TİTCK؟

• الميلانوما الخبيثة في المرحلة IV: في المرض ذي طفرة BRAF V600، يناسب استخدامه في الخط 1.

السعر: اعتبارًا من أغسطس 2025 Cotellic 20 mg أقراص بسعر 90.833.51 TL. 

آلية المقاومة

• زيادة التعبير و/أو تنشيط مسار PI3K/AKT:
  يزيد هذا المسار الإشارات الداعمة لنمو الخلايا وبقائها، مما قد يقلل فعالية مثبطات MEK.
• إعادة تنشيط مسار إشارة MAPK:
  قد يواصل تنشيط هذا المسار مجددًا نمو الورم بإعادة تنشيط نقل الإشارة الذي تستهدفه مثبطات MEK.
• ظهور طفرات MEK2:
  قد تحد طفرات MEK2 تأثير المثبطات، وتسمح بنمو الخلايا الورمية.
• وجود طفرات NRAS:
  قد تسبب طفرات NRAS تجاوز مسارات الإشارة، وتقلل فعالية مثبطات MEK.
• زيادة التعبير و/أو تنشيط مسار HER2-Neu:
  قد يسهم هذا المسار في تطور مقاومة مثبطات MEK بتوفير آلية إشارة بديلة تحفز نمو الخلايا السرطانية وانتشارها.

خصائص الحرائك الدوائية

• الامتصاص
  يبلغ التوافر الحيوي الفموي لكوبيميتينيب نحو %46. ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما خلال 2.4 ساعة بعد الإعطاء الفموي. وأُبلغ أن الأطعمة الغنية بالدهون لا تغير سرعة الامتصاص، لكنها لا تؤثر في التعرض الجهازي للدواء.
• التوزيع
  يرتبط كوبيميتينيب ببروتينات البلازما بنسبة %95. ومع الجرعات اليومية، يصل إلى مستويات الدم في حالة الثبات خلال نحو 9 أيام.
• الاستقلاب
  يُستقلب كوبيميتينيب في الكبد أساسًا بأكسدة CYP3A4. ويُستقلب جزء من الدواء بالاقتران بالغلوكورونيد. ويحدث الإطراح أساسًا في البراز (%76) والبول (%18). ويبلغ نصف عمره النهائي نحو 44 ساعة.

الفاصل بين الجرعات

جرعة كوبيميتينيب الموصى بها خلال دورة مدتها 21 يومًا هي 60 mg مرة يوميًا. وكل دورة مدتها 28 يومًا، أي تتضمن فترة دون دواء مدتها 7 أيام. ويمكن تناوله مع الطعام أو بدونه أثناء العلاج.

التداخلات الدوائية

• محرضات CYP3A4:
  قد تزيد محرضات CYP3A4، مثل فينيتوين وريفامبين وعشبة القديس يوحنا، استقلاب كوبيميتينيب وتقلل فعاليته.
• مثبطات CYP3A4:
  قد تقلل مثبطات مثل كيتوكونازول وإريثروميسين استقلاب كوبيميتينيب وتزيد خطر السمية.
• وارفارين:
  قد يؤثر كوبيميتينيب في استقلاب وارفارين. وينبغي مراقبة قيم PT وINR بسبب خطر النزف.

الحالات التي تتطلب الانتباه

• خطر سرطان جديد:
  ينبغي مراقبة المرضى بانتظام أثناء علاج كوتيليك بسبب زيادة خطر السرطانات الأولية الجلدية وغير الجلدية. وقد يستمر هذا الخطر حتى 6 أشهر بعد انتهاء العلاج.
• التفاعلات الجلدية:
  تشيع تفاعلات مثل الطفح الجلدي. وينبغي التوقف مؤقتًا عن العلاج أو النظر في تعديل الجرعة للتفاعلات المتوسطة والشديدة.
• اختبارات وظائف الكبد:
  ينبغي مراقبة وظائف الكبد بانتظام أثناء العلاج. وينبغي استخدامه بحذر لدى المرضى ذوي القصور الكبدي المتوسط أو الشديد.
• التعرض للشمس:
  ينبغي أن يحتمي المرضى من ضوء الشمس ويستخدموا الكريمات الواقية. فثمة خطر للحساسية الضوئية (الحساسية للضوء).
• مستويات CPK:
  ينبغي مراقبة مستويات كرياتين فوسفوكيناز (CPK) بانتظام قبل العلاج وأثناءه، بسبب خطر انحلال الربيدات.
• مراقبة LVEF:
  نظرًا إلى الإبلاغ عن انخفاض الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF)، ينبغي إجراء مراقبة قلبية قبل العلاج وأثناءه. وقد يُوقف العلاج إذا كُشف انخفاض LVEF.
• اختبار BRAF:
  ينبغي تأكيد وجود طفرة BRAF-V600 قبل بدء العلاج باستخدام اختبار معتمد من FDA.
• القصور الكلوي:
  لا يلزم تعديل الجرعة لدى المرضى ذوي القصور الكلوي الخفيف والمتوسط. وينبغي الحذر في حالات القصور الكلوي الشديد.
• القصور الكبدي:
  لا يلزم تعديل الجرعة لدى المرضى ذوي القصور الكبدي الخفيف. لكن ينبغي استخدامه بحذر لدى ذوي القصور الكبدي المتوسط والشديد.
• الحمل والإرضاع:
  فئة الحمل D. يُمنع استخدامه في الحمل، ولا يُنصح به لدى المرضعات أيضًا.
• مشكلات الرؤية:
  بسبب الآثار الجانبية البصرية مثل اعتلال الشبكية المصلي أو انسداد الوريد الشبكي، ينبغي إجراء فحص عيني عند ظهور تغيرات الرؤية أثناء العلاج.
• خطر النزف:
  قد يزيد كوتيليك مخاطر النزف الشديد مثل النزف المعدي المعوي. وينبغي مراقبة المرضى عن كثب لتحري علامات النزف.
• ارتفاع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب:
  ينبغي مراقبة ضغط الدم ومعدل ضربات القلب شهريًا خلال السنة الأولى للعلاج.
• السمية الجلدية:
  ينبغي إيقاف العلاج أو خفض الجرعة عند حدوث تفاعلات جلدية شديدة.

الآثار الجانبية

• السمية القلبية:
  • اعتلال عضلة القلب، وانخفاض الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF).
• الآثار الجانبية البصرية:
  • اعتلال الشبكية المصلي، وانسداد الوريد الشبكي، وتشوش الرؤية.
• التفاعلات الجلدية:
  • الطفح والتهاب الجلد ومتلازمة اليد والقدم والحساسية الضوئية.
• الجهاز الهضمي:
  • الإسهال والغثيان والقيء وألم البطن والتهاب الأغشية المخاطية.
• الدم:
  • فقر الدم وقلة الصفيحات.
• الجهاز العضلي الهيكلي:
  • ألم المفاصل والعضلات والظهر.
• خطر العدوى:
  • زيادة خطر العدوى، خصوصًا لدى المرضى ذوي الجهاز المناعي الضعيف.
• انحلال الربيدات:
  • مضاعفة خطيرة ناجمة عن أذية النسيج العضلي؛ وقد يُلاحظ ارتفاع مستويات CPK.
• خطر سرطان جديد:
  • تطور سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي والورم الشائكي المتقرن وسرطان الخلايا القاعدية.
• ارتفاع ضغط الدم