რა არის კობიმეტინიბი (Cotellic)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცება: 2015 წლის 10 ნოემბერი)
• შეფუთვის სახელი: Cotellic
• მოქმედი ნივთიერების სახელი: კობიმეტინიბი
• მიღების ფორმა: პერორალური (ტაბლეტი)
• კლასი: სიგნალის ტრანსდუქციის ინჰიბიტორი, MEK ინჰიბიტორი
• კატეგორია: მიზნობრივი პრეპარატი
• მწარმოებელი: Genentech/Roche
• თურქეთში დისტრიბუცია: Genentech
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია:
  • მეტასტაზური მელანომა:
    • BRAF-V600E ან V600K მუტაციის მქონე პაციენტებში გამოიყენება ვემურაფენიბთან კომბინაციაში.
  • ჰისტიოციტური ნეოპლაზმები:
    • FDA-ის მიერ დამტკიცებულია მონოთერაპიისთვის.

რა არის Cotellic?

Cotellic, რომლის მოქმედი ნივთიერება კობიმეტინიბია, პერორალური MEK ინჰიბიტორია BRAF-V600 მუტაციის მქონე მეტასტაზური მელანომის სამკურნალოდ. განსაკუთრებით ვემურაფენიბთან კომბინაციაში მისი მიზანია სიმსივნის ზრდის შეჩერება და დაავადების პროგრესირების შენელება.

რა არის MEK ინჰიბიტორი?

MEK ინჰიბიტორები უჯრედის ზრდის მაკონტროლებელ RAS-RAF-MEK-ERK სასიგნალო გზას მიმართული პრეპარატებია. ეს გზა განსაკუთრებით BRAF მუტაციის მქონე მელანომისა და სხვა კიბოებისას ზედმეტად აქტიურდება და უჯრედების უკონტროლო ზრდას იწვევს. MEK1 და MEK2 ცილების ბლოკირებით MEK ინჰიბიტორები უჯრედის დაყოფას აჩერებენ და სიმსივნის ზრდას აფერხებენ.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• MEK1-ისა და MEK2-ის ინჰიბირება:
  კობიმეტინიბი მიტოგენით გააქტიურებული უჯრედგარე სიგნალის მარეგულირებელი კინაზა 1-ისა და 2-ის (MEK1 და MEK2) ინჰიბიტორია.
• ERK გზის აქტივობის შეჩერება:
  MEK1-ისა და MEK2-ის ინჰიბირება ქვედა საფეხურზე ERK გზის აქტივობას აჩერებს და უჯრედულ პროლიფერაციას (ზრდასა და დაყოფას) აფერხებს.
• სიმსივნის ზრდის შეფერხება:
  განსაკუთრებით ეფექტიანია BRAF-V600 მუტაციის მქონე მელანომის უჯრედებში და კიბოს უჯრედების ზრდასა და გავრცელებას აჩერებს.
• კომბინირებული მკურნალობა:
  ვემურაფენიბთან ერთად გამოყენებისას სასიგნალო გზა ერთდროულად BRAF-ისა და MEK-ის დონეზე იბლოკება, რაც მკურნალობის ეფექტიანობას ზრდის.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2015 წლის 10 ნოემბერი:
  FDA-მ Cotellic (კობიმეტინიბი) მოწინავე მელანომის მკურნალობისთვის ვემურაფენიბთან (Zelboraf) კომბინაციაში დაამტკიცა.
• 2022 წლის 1 ნოემბერი:
  FDA-მ Cotellic ჰისტიოციტური ნეოპლაზმებისთვის მონოთერაპიის სახით დაამტკიცა.

მნიშვნელოვანი მოვლენები

• 2015 წლის 18 თებერვალი:
  FDA-მ კობიმეტინიბს პრიორიტეტული განხილვის (priority review) სტატუსი მიანიჭა. განხილვა მელანომის დროს Zelboraf-თან კომბინაციაში გამოყენებას ეხებოდა.
• 2014 წლის 14 დეკემბერი:
  Genentech-მა კობიმეტინიბზე FDA-ში ახალი პრეპარატის განაცხადი (NDA) წარადგინა. განაცხადი მელანომის დროს Zelboraf-თან კომბინაციას მოიცავდა.
• 2015 წლის 1 ივლისი:
  Exelixis-მა Genentech-ის მიერ კობიმეტინიბზე FDA-ში წარდგენილი განაცხადის შესახებ განახლებული ინფორმაცია გამოაქვეყნა.

თურქეთში რეგისტრაცია

თურქეთის რესპუბლიკაში Cotellic-ის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგია:

თერაპიული ჩვენებები

• Cotellic ვემურაფენიბთან ერთად პროგრესირებამდე ნაჩვენებია მორეციდივე ან მეტასტაზური, BRAF V600 მუტაციის დადებითი ავთვისებიანი მელანომის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც RAF გზის ინჰიბიტორი ადრე არ მიუღიათ, ECOG მაჩვენებელი 0 ან 1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ადგილობრივი მეთოდების გამეორება შეუძლებელია.
• პროგრესირების შემდეგ არ შეიძლება გამოყენება არც ცალკე, არც სხვა მკურნალობასთან ერთად. აღნიშნული ჩვენებისას Cotellic-ის მონოთერაპია შესაფერისი არ არის.

ანაზღაურდება Cotellic?

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ Cotellic-ის ანაზღაურებით მოცული მკურნალობის შემთხვევებია:

• SGK ანაზღაურებს Cotellic-ის ვემურაფენიბთან ერთად პროგრესირებამდე გამოყენებას მორეციდივე ან მეტასტაზური, BRAF V600 მუტაციის დადებითი ავთვისებიანი მელანომის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც RAF გზის ინჰიბიტორი ადრე არ მიუღიათ, ECOG მაჩვენებელი 0 ან 1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ადგილობრივი მეთოდების გამეორება შეუძლებელია.

როგორია Cotellic-ის სტატუსი TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი არარეგისტრირებული ჩვენებების პრეპარატთა სიაში?

• IV სტადიის ავთვისებიანი მელანომა: BRAF V600 მუტაციის მქონე დაავადებისას შესაფერისია 1-ელ ხაზში გამოყენება.

ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მდგომარეობით Cotellic 20 mg ტაბლეტი 90.833.51 TL-ია. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

• PI3K/AKT გზის გაზრდილი ექსპრესია და/ან აქტივაცია:
  ეს გზა უჯრედის ზრდისა და გადარჩენის ხელშემწყობ სიგნალებს აძლიერებს, რამაც MEK ინჰიბიტორების ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• MAPK სასიგნალო გზის ხელახალი აქტივაცია:
  ამ გზის ხელახალმა აქტივაციამ MEK ინჰიბიტორების სამიზნე სიგნალის გადაცემა შეიძლება აღადგინოს და სიმსივნის ზრდა გააგრძელოს.
• MEK2 მუტაციების წარმოქმნა:
  MEK2 მუტაციებმა ინჰიბიტორების მოქმედება შეიძლება შეზღუდოს და სიმსივნის უჯრედებს ზრდის შესაძლებლობა მისცეს.
• NRAS მუტაციების არსებობა:
  NRAS მუტაციებმა სასიგნალო გზების გვერდის ავლა შეიძლება გამოიწვიოს და MEK ინჰიბიტორების ეფექტიანობა შეამციროს.
• HER2-Neu გზის გაზრდილი ექსპრესია და/ან აქტივაცია:
  ეს გზა შეიძლება ალტერნატიულ სასიგნალო მექანიზმს ქმნიდეს, რომელიც კიბოს უჯრედების ზრდასა და გავრცელებას უწყობს ხელს და MEK ინჰიბიტორებისადმი რეზისტენტობაში მონაწილეობს.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

• შეწოვა
  პერორალურად მიღებული კობიმეტინიბის ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 46%-ია. მიღებიდან 2,4 საათში პლაზმაში პიკურ კონცენტრაციას აღწევს. აღწერილია, რომ ცხიმიანი საკვები შეწოვის სიჩქარეს არ ცვლის და პრეპარატის სისტემურ ექსპოზიციაზეც არ მოქმედებს.
• განაწილება
  კობიმეტინიბი პლაზმის ცილებს 95%-ით უკავშირდება. ყოველდღიური მიღებისას სისხლში სტაბილურ დონეებს დაახლოებით 9 დღეში აღწევს.
• მეტაბოლიზმი
  კობიმეტინიბი ღვიძლში ძირითადად CYP3A4-ით დაჟანგვით მეტაბოლიზდება. ნაწილი გლუკურონიდაციით გარდაიქმნება. გამოყოფა უმთავრესად განავლით (76%) და შარდით (18%) ხდება. ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 44 საათია.

დოზირების დიაპაზონი

კობიმეტინიბის რეკომენდებული დოზაა დღეში ერთხელ 60 mg, 21-დღიან ციკლში. თითოეული ციკლი 28 დღეა, ანუ მოიცავს 7-დღიან შესვენებას. მკურნალობისას შეიძლება საკვებთან ერთად ან მის გარეშე მიღება.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება

• CYP3A4 ინდუქტორები:
  ფენიტოინმა, რიფამპინმა და St. John’s Wort-მა, როგორც CYP3A4 ინდუქტორებმა, კობიმეტინიბის მეტაბოლიზმი შეიძლება გაზარდონ და ეფექტიანობა შეამცირონ.
• CYP3A4 ინჰიბიტორები:
  კეტოკონაზოლმა და ერითრომიცინმა შეიძლება შეამცირონ cobimetinib-ის მეტაბოლიზმი და გაზარდონ ტოქსიკურობის რისკი.
• Warfarin:
  კობიმეტინიბმა შეიძლება ვარფარინის მეტაბოლიზმზე იმოქმედოს. სისხლდენის რისკის გამო საჭიროა PT და INR მაჩვენებლების კონტროლი.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

• ახალი კიბოს რისკი:
  Cotellic-ით მკურნალობისას კანისა და სხვა ორგანოების პირველადი კიბოს გაზრდილი რისკის გამო საჭიროა რეგულარული მეთვალყურეობა. რისკი მკურნალობის დასრულებიდან კიდევ 6 თვემდე შეიძლება გაგრძელდეს.
• კანის რეაქციები:
  გამონაყარი და სხვა კანის რეაქციები ხშირია. საშუალო-მძიმე რეაქციებისას მკურნალობა უნდა შეჩერდეს ან დოზის შეცვლა განიხილებოდეს.
• ღვიძლის ფუნქციური ტესტები:
  მკურნალობისას ღვიძლის ფუნქცია რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. ღვიძლის საშუალო ან მძიმე უკმარისობისას პრეპარატი სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.
• მზეზე ყოფნა:
  პაციენტები მზისგან უნდა იყვნენ დაცული და მზისგან დამცავ კრემებს იყენებდნენ. არსებობს ფოტოსენსიტიურობის (სინათლისადმი მგრძნობელობის) რისკი.
• CPK დონეები:
  რაბდომიოლიზის რისკის გამო მკურნალობამდე და მკურნალობისას კრეატინფოსფოკინაზის (CPK) დონე რეგულარულად უნდა კონტროლდებოდეს.
• LVEF-ის კონტროლი:
  მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) შემცირების შემთხვევების გამო მკურნალობამდე და მკურნალობისას საჭიროა გულის მონიტორინგი. LVEF-ის შემცირების აღმოჩენისას მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს.
• BRAF ტესტი:
  მკურნალობის დაწყებამდე FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით BRAF-V600 მუტაციის არსებობა უნდა დადასტურდეს.
• თირკმლის უკმარისობა:
  თირკმლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. მძიმე უკმარისობისას საჭიროა სიფრთხილე.
• ღვიძლის უკმარისობა:
  ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. თუმცა საშუალო და მძიმე უკმარისობისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება:
  ორსულობის კატეგორიაა D. ორსულობისას გამოყენება უკუნაჩვენებია. გამოყენება არც მეძუძურ ქალებშია რეკომენდებული.
• მხედველობის პრობლემები:
  სეროზული რეტინოპათიისა და ბადურის ვენის ოკლუზიის მსგავსი გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობისას მხედველობის ცვლილების შემთხვევაში საჭიროა თვალის გამოკვლევა.
• სისხლდენის რისკი:
  Cotellic-მა შეიძლება გაზარდოს მძიმე სისხლდენის, მაგალითად კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენის რისკი. პაციენტებს სისხლდენის ნიშნებზე ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ.
• ჰიპერტენზია და გულისცემის სიხშირე:
  მკურნალობის პირველ წელს არტერიული წნევა და გულისცემის სიხშირე ყოველთვიურად უნდა კონტროლდებოდეს.
• კანის ტოქსიკურობა:
  კანის მძიმე რეაქციებისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს ან დოზა შემცირდეს.

გვერდითი მოვლენები

• კარდიოტოქსიკურობა:
  • კარდიომიოპათია, მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) შემცირება.
• მხედველობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები:
  • სეროზული რეტინოპათია, ბადურის ვენის ოკლუზია, დაბინდული მხედველობა.
• კანის რეაქციები:
  • გამონაყარი, დერმატიტი, ხელ-ფეხის სინდრომი, ფოტოსენსიტიურობა.
• კუჭ-ნაწლავის:
  • დიარეა, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი, მუკოზიტი.
• ჰემატოლოგიური:
  • ანემია, თრომბოციტოპენია.
• ძვალ-კუნთოვანი სისტემა:
  • სახსრების ტკივილი, კუნთების ტკივილი, ზურგის ტკივილი.
• ინფექციის რისკი:
  • ინფექციის მომატებული რისკი, განსაკუთრებით დასუსტებული იმუნური სისტემის მქონე პაციენტებში.
• რაბდომიოლიზი:
  • კუნთოვანი ქსოვილის დაზიანებით გამოწვეული მძიმე გართულება; შეიძლება აღინიშნოს CPK-ის მომატება.
• ახალი კიბოს რისკი:
  • კანის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს, კერატოაკანთომისა და ბაზალურუჯრედოვანი კიბოს განვითარება.
• ჰიპერტენზია