Was ist Cobimetinib (Cotellic)? FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• Zulassung der FDA: Ja (erstmals am 10. November 2015)
• Name des Präparats: Cotellic
• Name des Wirkstoffs: Cobimetinib
• Art der Anwendung: Oral (Tabletten)
• Klasse: Signaltransduktionshemmer, MEK-Hemmer
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Genentech/Roche
• Vertrieb in der Türkei: Genentech
• Zugelassene Krebserkrankungen:
  • Metastasiertes Melanom:
    • Anwendung zusammen mit Vemurafenib bei Patienten mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutation.
  • Histiozytäre Neoplasien:
    • Hierfür besteht eine FDA-Zulassung als Monotherapie.

Was ist Cotellic?

Cotellic mit dem Wirkstoff Cobimetinib ist ein oral verabreichter MEK-Hemmer zur Behandlung des metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation. Insbesondere zusammen mit Vemurafenib soll es das Tumorwachstum hemmen und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Was ist ein MEK-Hemmer?

MEK-Hemmer greifen in den RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg ein, der das Zellwachstum steuert. Bei Krebsarten wie dem BRAF-mutierten Melanom ist dieser Weg überaktiv und führt zu unkontrolliertem Wachstum. Durch Blockade der Proteine MEK1 und MEK2 stoppen MEK-Hemmer die Zellteilung und hemmen das Tumorwachstum.

Wie wirkt das Medikament?

• Hemmung von MEK1 und MEK2:
  Cobimetinib hemmt die mitogenaktivierten extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (MEK1 und MEK2).
• Unterbrechung der Aktivität des ERK-Signalwegs:
  Die Hemmung von MEK1 und MEK2 unterbricht den nachgeschalteten ERK-Signalweg und hemmt so die Zellproliferation, also Wachstum und Teilung.
• Hemmung des Tumorwachstums:
  Der Wirkstoff ist insbesondere bei Melanomzellen mit BRAF-V600-Mutation wirksam und stoppt Wachstum und Ausbreitung der Krebszellen.
• Kombinationstherapie:
  Zusammen mit Vemurafenib wird der Signalweg sowohl auf BRAF- als auch auf MEK-Ebene blockiert, was die Wirksamkeit erhöht.

Zulassungsgeschichte bei der US-Arzneimittelbehörde FDA

• 10. November 2015:
  Die FDA ließ Cotellic (Cobimetinib) zusammen mit Vemurafenib (Zelboraf) zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zu.
• 1. November 2022:
  Cotellic erhielt die FDA-Zulassung als Monotherapie bei histiozytären Neoplasien.

Wichtige Entwicklungen

• 18. Februar 2015:
  Die FDA gewährte Cobimetinib den Status einer vorrangigen Prüfung („Priority Review“) für die Kombination mit Zelboraf bei Melanom.
• 14. Dezember 2014:
  Genentech reichte bei der FDA einen Neuzulassungsantrag (NDA) für Cobimetinib ein. Er betraf die Kombination mit Zelboraf zur Melanombehandlung.
• 1. Juli 2015:
  Exelixis veröffentlichte eine Aktualisierung zum FDA-Antrag von Genentech für Cobimetinib.

Zulassung in der Türkei

Für Cotellic sind in der Türkei folgende zugelassene Anwendungen beziehungsweise therapeutische Indikationen angegeben:

Therapeutische Indikationen

• Cotellic ist zusammen mit Vemurafenib bis zur Progression bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und ECOG-Status 0 oder 1 angezeigt, die noch keinen RAF-Signalweghemmer erhalten haben, nach lokalen Behandlungen eine Progression aufweisen und für die eine erneute lokale Behandlung nicht möglich ist.
• Nach Progression darf es weder allein noch zusammen mit anderen Behandlungen eingesetzt werden. Eine Monotherapie mit Cotellic ist in dieser Indikation nicht geeignet.

Wird Cotellic erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK übernimmt Cotellic in folgenden Behandlungssituationen:

• Die SGK erstattet Cotellic zusammen mit Vemurafenib bis zur Progression bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und ECOG-Status 0 oder 1, die noch keinen RAF-Signalweghemmer erhalten haben, nach lokalen Behandlungen eine Progression aufweisen und für die eine erneute lokale Behandlung nicht möglich ist.

Wie ist Cotellic in der Liste zulassungsüberschreitender Anwendungen ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung eingeordnet?

• Malignes Melanom im Stadium IV: Bei BRAF-V600-Mutation ist die Anwendung in der 1. Linie geeignet.

Preis: Stand August 2025: Cotellic 20 mg Tabletten kostet 90.833.51 TL. 

Resistenzmechanismen

• Verstärkte Expression und/oder Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs:
  Dieser Signalweg verstärkt wachstums- und überlebensfördernde Signale und kann damit die Wirksamkeit von MEK-Hemmern vermindern.
• Reaktivierung des MAPK-Signalwegs:
  Seine Reaktivierung kann die von MEK-Hemmern angegriffene Signalübertragung wieder in Gang setzen und weiteres Tumorwachstum ermöglichen.
• Entstehung von MEK2-Mutationen:
  Mutationen in MEK2 können die Wirkung der Hemmer begrenzen und das Wachstum der Tumorzellen ermöglichen.
• Vorliegen von NRAS-Mutationen:
  NRAS-Mutationen können eine Umgehung der Signalwege verursachen und die Wirksamkeit von MEK-Hemmern vermindern.
• Verstärkte Expression und/oder Aktivierung des HER2-Neu-Signalwegs:
  Dieser Weg kann über alternative wachstums- und ausbreitungsfördernde Signale zur Resistenz gegen MEK-Hemmer beitragen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Aufnahme
  Die orale Bioverfügbarkeit von Cobimetinib beträgt etwa 46%. Nach Einnahme wird die höchste Plasmakonzentration innerhalb von 2,4 Stunden erreicht. Berichtet wird, dass fettreiche Nahrung die Aufnahmegeschwindigkeit nicht verändert, jedoch auch die systemische Wirkstoffexposition nicht beeinflusst.
• Verteilung
  Cobimetinib bindet zu 95% an Plasmaproteine. Bei täglicher Dosierung werden nach etwa 9 Tagen konstante Blutspiegel erreicht.
• Stoffwechsel
  Cobimetinib wird vorwiegend in der Leber durch CYP3A4-vermittelte Oxidation abgebaut, ein Teil durch Glukuronidierung. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Stuhl (76%) und den Urin (18%). Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 44 Stunden.

Dosierungsintervall

Die empfohlene Dosis von Cobimetinib beträgt 60 mg einmal täglich in einem 21-tägigen Zyklus. Jeder Zyklus dauert 28 Tage und enthält somit eine 7-tägige Einnahmepause. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Wechselwirkungen

• CYP3A4-Induktoren:
  CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut können den Abbau von Cobimetinib beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern.
• CYP3A4-Hemmer:
  Hemmer wie Ketoconazol und Erythromycin können den Abbau von Cobimetinib verlangsamen und das Toxizitätsrisiko erhöhen.
• Warfarin:
  Cobimetinib kann den Warfarin-Abbau beeinflussen. Wegen des Blutungsrisikos müssen PT und INR überwacht werden.

Besonders zu beachten

• Risiko neuer Krebserkrankungen:
  Wegen eines erhöhten Risikos neuer primärer Haut- und anderer Tumoren sollten Patienten unter Cotellic regelmäßig überwacht werden. Das Risiko kann bis zu 6 Monate nach Behandlungsende fortbestehen.
• Hautreaktionen:
  Hautausschläge und ähnliche Reaktionen sind häufig. Bei mittelstarken bis schweren Reaktionen sollte die Behandlung unterbrochen oder eine Dosisanpassung erwogen werden.
• Leberfunktionswerte:
  Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht erforderlich.
• Sonnenlicht:
  Patienten sollten sich vor Sonnenlicht schützen und Sonnenschutzcreme verwenden. Es besteht das Risiko einer Photosensibilität, also Lichtempfindlichkeit.
• CPK-Werte:
  Wegen des Rhabdomyolyserisikos sollten die Werte der Kreatinphosphokinase (CPK) vor und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
• Überwachung der LVEF:
  Da eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) berichtet wurde, ist vor und während der Behandlung eine Herzüberwachung erforderlich. Bei sinkender LVEF kann die Behandlung beendet werden.
• BRAF-Test:
  Vor Behandlungsbeginn muss eine BRAF-V600-Mutation mit einem FDA-zugelassenen Test bestätigt werden.
• Niereninsuffizienz:
  Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• Leberinsuffizienz:
  Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz ist jedoch Vorsicht geboten.
• Schwangerschaft und Stillzeit:
  Schwangerschaftskategorie D. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Auch bei stillenden Frauen wird sie nicht empfohlen.
• Sehstörungen:
  Wegen möglicher Augenreaktionen wie seröser Retinopathie oder retinalem Venenverschluss sollte bei Sehveränderungen während der Behandlung eine Augenuntersuchung erfolgen.
• Blutungsrisiko:
  Cotellic kann das Risiko schwerer Blutungen, etwa im Magen-Darm-Trakt, erhöhen. Patienten sollten engmaschig auf Blutungszeichen überwacht werden.
• Blutdruck und Herzfrequenz:
  Im ersten Behandlungsjahr sollten Blutdruck und Herzfrequenz monatlich kontrolliert werden.
• Hauttoxizität:
  Bei schweren Hautreaktionen sollte die Behandlung beendet oder die Dosis verringert werden.

Nebenwirkungen

• Kardiotoxizität:
  • Kardiomyopathie, Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF).
• Nebenwirkungen am Auge:
  • Seröse Retinopathie, retinaler Venenverschluss, verschwommenes Sehen.
• Hautreaktionen:
  • Ausschlag, Dermatitis, Hand-Fuß-Syndrom, Photosensibilität.
• Magen-Darm-Trakt:
  • Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mukositis.
• Blutbild:
  • Anämie, Thrombozytopenie.
• Bewegungsapparat:
  • Gelenk-, Muskel- und Rückenschmerzen.
• Infektionsrisiko:
  • Erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere bei immungeschwächten Patienten.
• Rhabdomyolyse:
  • Schwere Komplikation durch Schädigung des Muskelgewebes; dabei kann die CPK ansteigen.
• Risiko neuer Krebserkrankungen:
  • Entstehung von kutanem Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom und Basalzellkarzinom.
• Bluthochdruck