Kobimetinib (Cotellic) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 10 Kasım 2015)
• Kutu Adı: Cotellic
• Etken Madde Adı: Kobimetinib
• Uygulama Şekli: Oral (tablet formu)
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, MEK İnhibitörü
• Kategori: Hedefe Yönelik Ajan
• Üretici: Genentech/Roche
• Türkiye Dağılımı: Genentech
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • Metastatik Melanom:
    • BRAF-V600E veya V600K mutasyonu taşıyan hastalarda vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanılır.
  • Histiyositik Neoplazmlar:
    • Tek ajan olarak kullanım için FDA onayı bulunmaktadır.

---

Cotellic Nedir?

Kobimetinib etken maddeli Cotellic, BRAF-V600 mutasyonu taşıyan metastatik melanomun tedavisi için kullanılan oral bir MEK inhibitörüdür. Özellikle vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, tümör büyümesini engelleme ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatma amacı taşır.

MEK İnhibitörü Nedir?

MEK inhibitörleri, hücre büyümesini kontrol eden RAS-RAF-MEK-ERK sinyal yolunu hedef alan ilaçlardır. Bu yolak, özellikle BRAF mutasyonu taşıyan melanom gibi kanser türlerinde aşırı aktif hale gelir ve kontrolsüz hücre büyümesine neden olur. MEK inhibitörleri, MEK1 ve MEK2 proteinlerini bloke ederek, hücre bölünmesini durdurur ve tümör büyümesini engeller.

---

Etki Mekanizması Nasıldır?

• MEK1 ve MEK2 İnhibisyonu:
  Kobimetinib, mitojenle aktive edilen ekstraselüler sinyal düzenleyici kinaz 1 ve 2 (MEK1 ve MEK2) enzimlerinin inhibitörüdür.
• ERK Yolu Aktivitesini Durdurma:
  MEK1 ve MEK2’nin inhibisyonu, aşağı akıştaki ERK yolunun aktivitesini durdurarak hücresel proliferasyonu (büyüme ve bölünme) engeller.
• Tümör Büyümesinin Engellenmesi:
  Özellikle BRAF-V600 mutasyonu taşıyan melanom hücrelerinde etkili olup, kanserli hücrelerin büyümesini ve yayılmasını durdurur.
• Kombinasyon Tedavisi:
  Vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, sinyal yolunun hem BRAF hem de MEK düzeyinde bloke edilmesi sağlanır, bu da tedavinin etkinliğini artırır.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 10 Kasım 2015:
  Cotellic (Kobimetinib), ileri evre melanomun tedavisinde vemurafenib (Zelboraf) ile kombinasyon halinde kullanım için FDA tarafından onay aldı.
• 1 Kasım 2022:
  Cotellic, histiyositik neoplazmlar için tek ajan olarak kullanımda FDA tarafından onaylandı.

Önemli Gelişmeler

• 18 Şubat 2015:
  FDA, kobimetinib için öncelikli inceleme (priority review) statüsü verdi. Bu inceleme, melanom tedavisinde Zelboraf ile kombinasyon halinde kullanımını içeriyordu.
• 14 Aralık 2014:
  Genentech, kobimetinib için FDA'ya yeni ilaç başvurusu (NDA) yaptı. Başvuru, melanom tedavisinde Zelboraf ile kombinasyon kullanımını kapsıyordu.
• 1 Temmuz 2015:
  Exelixis, Genentech’in kobimetinib için yaptığı FDA başvurusu hakkında bir güncelleme yayınladı.

---

Türkiye Ruhsatı

Cotellic 'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik endikasyonlar

• Cotellic’in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında vemurafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.
• Progresyon sonrası, tek ajan veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz. Cotellic’in tek ajan olarak ilgili endikasyonda kullanımı uygun değildir.

Cotellic Geri Ödemesi Var mı?

Cotellic’in Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:

• Cotellic’in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında vemurafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı halinde SGK tarafından karşılanır.

TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Cotellic için Durum Nedir?

• Evre IV Malign Melanom: BRAF V600 mutasyonu olan hastalıkta 1. basamakta kullanımı uygundur.

---

Direnç Mekanizması

• PI3K/AKT Yolunun Artan Ekspresyonu ve/veya Aktivasyonu:
  Bu yol, hücre büyümesini ve hayatta kalmayı destekleyen sinyalleri artırır, bu da MEK inhibitörlerinin etkinliğini azaltabilir.
• MAPK Sinyal Yolunun Yeniden Aktivasyonu:
  Bu yolun yeniden aktivasyonu, MEK inhibitörlerinin hedeflediği sinyal iletimini yeniden aktif hale getirerek tümör büyümesine devam edebilir.
• MEK2 Mutasyonlarının Ortaya Çıkışı:
  MEK2’deki mutasyonlar, inhibitörlerin etkisini sınırlandırabilir ve tümör hücrelerinin büyümesine izin verebilir.
• NRAS Mutasyonlarının Varlığı:
  NRAS mutasyonları, sinyal yollarının bypass edilmesine neden olabilir ve MEK inhibitörlerinin etkinliğini azaltabilir.
• HER2-Neu Yolunun Artan Ekspresyonu ve/veya Aktivasyonu:
  Bu yol, kanser hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını teşvik eden alternatif bir sinyal mekanizması sağlayarak MEK inhibitörlerine karşı direnç gelişimine katkıda bulunabilir.

---

Farmakokinetik Özellikleri

• Emilim
  Kobimetinib’in ağız yoluyla biyoyararlanımı yaklaşık %46’dır. Oral uygulamadan sonra 2.4 saat içinde plazma zirve konsantrasyonlarına ulaşır. Yüksek yağ içeren yiyeceklerin emilim hızını değiştirmediği ancak sistemik ilaç maruziyetini etkilemediği bildirilmiştir.
• Dağılım
  Kobimetinib, plazma proteinlerine %95 oranında bağlanır. Günlük dozlamayla, yaklaşık 9 gün içinde sabit durumdaki kan düzeylerine ulaşır.
• Metabolizma
  Kobimetinib, karaciğerde öncelikle CYP3A4 oksidasyonu yoluyla metabolize edilir. İlacın bir kısmı, glukuronidasyon yoluyla metabolize olur. Atılım esas olarak dışkı (%76) ve idrar (%18) yoluyla gerçekleşir. Terminal yarı ömrü yaklaşık 44 saattir.

---

Doz Aralığı

Kobimetinib’in önerilen dozu 21 günlük bir döngüde, günde bir kez 60 mg’dır. Her döngü 28 gündür, yani 7 günlük ilaçsız bir dönem içerir. Tedavi sırasında yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

---

İlaç Etkileşimleri

• CYP3A4 İndükleyiciler:
  Fenitoin, rifampin ve St. John’s Wort gibi CYP3A4 indükleyiciler, kobimetinib metabolizmasını artırabilir ve etkinliğini azaltabilir.
• CYP3A4 İnhibitörler:
  Ketokonazol ve eritromisin gibi inhibitörler, cobimetinib metabolizmasını azaltabilir ve toksisite riskini artırabilir.
• Warfarin:
  Kobimetinib, warfarinin metabolizmasını etkileyebilir. Kanama riski nedeniyle PT ve INR değerleri izlenmelidir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Yeni Kanser Riski:
  Cotellic tedavisi sırasında, deri ve deri dışı primer kanser riskindeki artış nedeniyle hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Bu risk tedavi bittikten sonra da 6 aya kadar devam edebilir.
• Cilt Reaksiyonları:
  Ciltte döküntüler gibi reaksiyonlar sık görülür. Orta-şiddetli reaksiyonlar için tedaviye ara verilmeli veya doz ayarlaması düşünülmelidir.
• Karaciğer Fonksiyon Testleri:
  Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Güneşe Maruz Kalma:
  Hastalar güneş ışığından korunmalı ve güneş koruyucu kremler kullanmalıdır. Fotosensitivite (ışığa duyarlılık) riski bulunmaktadır.
• CPK Seviyeleri:
  Rhabdomiyoliz riski nedeniyle, tedavi öncesinde ve sırasında kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
• LVEF İzlemi:
  Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düşüşü rapor edildiğinden, tedavi öncesinde ve sırasında kardiyak izleme yapılmalıdır. LVEF düşüşü tespit edilirse tedavi durdurulabilir.
• BRAF Testi:
  Tedaviye başlamadan önce, FDA onaylı bir test kullanılarak BRAF-V600 mutasyonunun varlığı doğrulanmalıdır.
• Böbrek Yetmezliği:
  Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında dikkatli olunmalıdır.
• Karaciğer Yetmezliği:
  Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ancak orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
• Gebelik ve Emzirme:
  Gebelik kategorisi D’dir. Gebelikte kullanımı kontrendikedir. Emziren kadınlarda da kullanılması önerilmez.
• Görme Problemleri:
  Seröz retinopati veya retinal ven oklüzyonu gibi görme yan etkileri nedeniyle, tedavi sırasında görme değişiklikleri ortaya çıkarsa göz muayenesi yapılmalıdır.
• Kanama Riski:
  Cotellic, gastrointestinal kanama gibi ciddi kanama risklerini artırabilir. Kanama belirtileri için hastalar yakından izlenmelidir.
• Hipertansiyon ve Kalp Atış Hızı:
  Tedavinin ilk yılında, kan basıncı ve kalp atış hızı aylık olarak izlenmelidir.
• Cilt Toksisitesi:
  Şiddetli cilt reaksiyonları durumunda tedavi durdurulmalı veya doz azaltılmalıdır.

---

Yan Etkiler

• Kardiyotoksisite:
  • Kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düşüşü.
• Görme Yan Etkileri:
  • Seröz retinopati, retinal ven oklüzyonu, bulanık görme.
• Cilt Reaksiyonları:
  • Döküntü, dermatit, el-ayak sendromu, fotosensitivite.
• Gastrointestinal:
  • İshal, bulantı, kusma, karın ağrısı, mukozit.
• Hematolojik:
  • Anemi, trombositopeni.
• Kas-İskelet Sistemi:
  • Eklem ağrısı, kas ağrısı, sırt ağrısı.
• Enfeksiyon Riski:
  • Özellikle bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda artan enfeksiyon riski.
• Rhabdomiyoliz:
  • Kas dokusu hasarına bağlı ciddi bir komplikasyon; CPK düzeylerinde artış görülebilir.
• Yeni Kanser Riski:
  • Kutanöz skuamöz hücreli kanser, keratoakantom ve bazal hücreli kanser gelişimi.
• Hipertansiyon