Kobimetinib (Cotellic) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأییدیهٔ FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 10 نوامبر 2015)
• نام بسته: Cotellic
• نام مادهٔ مؤثره: Kobimetinib
• روش مصرف: خوراکی (به‌شکل قرص)
• ردهٔ دارویی: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ MEK
• دسته: عامل درمانی هدفمند
• تولیدکننده: Genentech/Roche
• توزیع در ترکیه: Genentech
• سرطان‌های دارای تأییدیه:
  • ملانوم متاستاتیک:
    • در بیماران دارای جهش BRAF-V600E یا V600K همراه با vemurafenib استفاده می‌شود.
  • نئوپلاسم‌های هیستیوسیتی:
    • برای استفاده به‌تنهایی تأیید FDA دارد.

Cotellic چیست؟

Cotellic با مادهٔ مؤثرهٔ Kobimetinib یک مهارکنندهٔ خوراکی MEK است که برای درمان ملانوم متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600 استفاده می‌شود. به‌ویژه در ترکیب با vemurafenib با هدف مهار رشد تومور و کند کردن پیشرفت بیماری به کار می‌رود.

مهارکنندهٔ MEK چیست؟

مهارکننده‌های MEK داروهایی‌اند که مسیر پیام‌رسانی RAS-RAF-MEK-ERK، کنترل‌کنندهٔ رشد سلول، را هدف می‌گیرند. این مسیر به‌ویژه در سرطان‌هایی مانند ملانوم دارای جهش BRAF بیش‌فعال می‌شود و به رشد کنترل‌نشدهٔ سلول منجر می‌گردد. مهارکننده‌های MEK با مسدود کردن پروتئین‌های MEK1 و MEK2 تقسیم سلولی را متوقف و رشد تومور را مهار می‌کنند.

سازوکار اثر چیست؟

• مهار MEK1 و MEK2:
  Kobimetinib مهارکنندهٔ آنزیم‌های کیناز تنظیم‌کنندهٔ پیام خارج‌سلولیِ فعال‌شونده با میتوژن 1 و 2 (MEK1 و MEK2) است.
• توقف فعالیت مسیر ERK:
  مهار MEK1 و MEK2 با متوقف کردن فعالیت مسیر پایین‌دستی ERK، تکثیر سلولی (رشد و تقسیم) را مهار می‌کند.
• مهار رشد تومور:
  به‌ویژه در سلول‌های ملانوم دارای جهش BRAF-V600 مؤثر است و رشد و گسترش سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کند.
• درمان ترکیبی:
  هنگام استفاده همراه با vemurafenib، مسیر پیام‌رسانی هم در سطح BRAF و هم در سطح MEK مسدود می‌شود و این، اثربخشی درمان را افزایش می‌دهد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 10 نوامبر 2015:
  Cotellic (Kobimetinib) برای استفاده همراه با vemurafenib (Zelboraf) در درمان ملانوم پیشرفته از FDA تأیید گرفت.
• 1 نوامبر 2022:
  FDA استفاده از Cotellic را به‌تنهایی برای نئوپلاسم‌های هیستیوسیتی تأیید کرد.

رویدادهای مهم

• 18 فوریهٔ 2015:
  FDA برای kobimetinib وضعیت بررسی اولویت‌دار (priority review) تعیین کرد. این بررسی استفادهٔ ترکیبی با Zelboraf برای درمان ملانوم را دربر می‌گرفت.
• 14 دسامبر 2014:
  Genentech درخواست داروی جدید (NDA) را برای kobimetinib به FDA ارائه کرد. درخواست، استفاده همراه با Zelboraf در درمان ملانوم را پوشش می‌داد.
• 1 ژوئیهٔ 2015:
  Exelixis دربارهٔ درخواست FDA شرکت Genentech برای kobimetinib، گزارشی به‌روزشده منتشر کرد.

مجوز ترکیه

موارد دارای مجوز در جمهوری ترکیه یا کاربردهای درمانی Cotellic به این صورت ذکر شده است:

کاربردهای درمانی

• Cotellic همراه با vemurafenib تا زمان پیشرفت بیماری برای بیماران ملانوم بدخیم عودکرده یا متاستاتیک و مثبت از نظر جهش BRAF V600 کاربرد دارد که قبلاً هیچ مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0 یا 1 است، پس از درمان موضعی دچار پیشرفت شده‌اند و امکان استفادهٔ دوباره از درمان‌های موضعی وجود ندارد.
• پس از پیشرفت بیماری نباید به‌تنهایی یا همراه با درمان‌های دیگر استفاده شود. مصرف Cotellic به‌تنهایی در این کاربرد مناسب نیست.

آیا هزینهٔ Cotellic بازپرداخت می‌شود؟

مواردی که سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) هزینهٔ درمان با Cotellic را پوشش می‌دهد به این صورت است:

• SGK هزینهٔ Cotellic همراه با vemurafenib را تا زمان پیشرفت بیماری در بیماران ملانوم بدخیم عودکرده یا متاستاتیک با جهش BRAF V600 مثبت پوشش می‌دهد که قبلاً هیچ مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0 یا 1 است، پس از درمان‌های موضعی پیشرفت داشته‌اند و امکان تکرار درمان‌های موضعی وجود ندارد.

وضعیت Cotellic در فهرست مصرف خارج از کاربرد تأییدشده بدون نیاز به تأیید اضافی TİTCK چیست؟

• ملانوم بدخیم مرحلهٔ IV: در بیماری دارای جهش BRAF V600 استفاده در خط 1 مناسب است.

قیمت: تا اوت 2025 Cotellic 20 mg tb برابر 90.833.51 TL است. 

سازوکار مقاومت

• افزایش بیان و/یا فعال‌شدن مسیر PI3K/AKT:
  این مسیر پیام‌های پشتیبان رشد و بقای سلول را افزایش می‌دهد و می‌تواند اثربخشی مهارکننده‌های MEK را کم کند.
• فعال‌شدن دوبارهٔ مسیر پیام‌رسانی MAPK:
  فعال‌شدن دوبارهٔ این مسیر با فعال کردن مجدد انتقال پیامی که مهارکننده‌های MEK هدف می‌گیرند، می‌تواند رشد تومور را ادامه دهد.
• پیدایش جهش‌های MEK2:
  جهش‌های MEK2 ممکن است اثر مهارکننده‌ها را محدود کنند و اجازهٔ رشد به سلول‌های تومور بدهند.
• وجود جهش‌های NRAS:
  جهش‌های NRAS می‌توانند باعث دور زدن مسیرهای پیام‌رسانی شوند و اثربخشی مهارکننده‌های MEK را کاهش دهند.
• افزایش بیان و/یا فعال‌شدن مسیر HER2-Neu:
  این مسیر با فراهم کردن سازوکار پیام‌رسانی جایگزینی که رشد و گسترش سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کند، می‌تواند به پیدایش مقاومت به مهارکننده‌های MEK کمک کند.

ویژگی‌های فارماکوکینتیکی

• جذب
  زیست‌فراهمی خوراکی Kobimetinib حدود 46% است. پس از مصرف خوراکی، طی 2.4 ساعت به اوج غلظت پلاسمایی می‌رسد. گزارش شده است که غذای پرچرب سرعت جذب را تغییر نمی‌دهد و بر مواجههٔ سیستمیک با دارو نیز تأثیر نمی‌گذارد.
• توزیع
  Kobimetinib به میزان 95% به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. با مصرف روزانه، سطح خونی پایدار تقریباً طی 9 روز حاصل می‌شود.
• متابولیسم
  Kobimetinib در کبد عمدتاً از راه اکسیداسیون CYP3A4 متابولیزه می‌شود. بخشی از دارو از راه گلوکورونیداسیون متابولیزه می‌شود. دفع عمدتاً از مدفوع (76%) و ادرار (18%) انجام می‌شود. نیمه‌عمر نهایی تقریباً 44 ساعت است.

برنامهٔ دوز

دوز توصیه‌شدهٔ Kobimetinib در چرخه‌ای 21 روزه، روزانه یک‌بار 60 mg است. هر چرخه 28 روز است؛ یعنی یک دورهٔ 7 روزهٔ بدون دارو دارد. در طول درمان می‌توان آن را همراه غذا یا بدون غذا مصرف کرد.

تداخل‌های دارویی

• القاکننده‌های CYP3A4:
  القاکننده‌های CYP3A4 مانند فنی‌توئین، rifampin و St. John’s Wort می‌توانند متابولیسم kobimetinib را افزایش دهند و اثربخشی آن را کم کنند.
• مهارکننده‌های CYP3A4:
  مهارکننده‌هایی مانند کتوکونازول و اریترومایسین می‌توانند متابولیسم cobimetinib را کم کنند و خطر سمیت را افزایش دهند.
• Warfarin:
  Kobimetinib می‌تواند بر متابولیسم warfarin اثر بگذارد. به‌دلیل خطر خونریزی، مقادیر PT و INR باید پایش شود.

موارد نیازمند توجه

• خطر سرطان جدید:
  بیماران باید در طول درمان با Cotellic به‌دلیل افزایش خطر سرطان‌های اولیهٔ پوستی و غیرپوستی به‌طور منظم پایش شوند. این خطر می‌تواند تا 6 ماه پس از پایان درمان نیز ادامه یابد.
• واکنش‌های پوستی:
  واکنش‌هایی مانند بثورات پوستی شایع است. در واکنش‌های متوسط تا شدید باید در درمان وقفه ایجاد شود یا تنظیم دوز در نظر گرفته شود.
• آزمایش‌های عملکرد کبد:
  عملکرد کبد باید در طول درمان به‌طور منظم پایش شود. در بیماران دارای نارسایی متوسط یا شدید کبد باید با احتیاط استفاده شود.
• قرار گرفتن در معرض خورشید:
  بیماران باید از نور خورشید محافظت شوند و کرم ضدآفتاب استفاده کنند. خطر حساسیت به نور وجود دارد.
• سطح CPK:
  به‌دلیل خطر رابدومیولیز، سطح کراتین فسفوکیناز (CPK) باید پیش از درمان و در طول آن به‌طور منظم پایش شود.
• پایش LVEF:
  به‌دلیل گزارش کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF)، باید پیش از درمان و در طول آن پایش قلبی انجام شود. اگر کاهش LVEF دیده شود، ممکن است درمان متوقف شود.
• آزمایش BRAF:
  پیش از شروع درمان، وجود جهش BRAF-V600 باید با آزمایش مورد تأیید FDA تأیید شود.
• نارسایی کلیه:
  در بیماران دارای نارسایی خفیف و متوسط کلیه، تنظیم دوز لازم نیست. در نارسایی شدید کلیه باید احتیاط کرد.
• نارسایی کبد:
  در نارسایی خفیف کبد تنظیم دوز لازم نیست. اما در بیماران دارای نارسایی متوسط و شدید کبد باید با احتیاط استفاده شود.
• بارداری و شیردهی:
  ردهٔ بارداری D است. مصرف در بارداری ممنوع است. برای زنان شیرده نیز توصیه نمی‌شود.
• مشکلات بینایی:
  به‌دلیل عوارض بینایی مانند رتینوپاتی سروزی یا انسداد ورید شبکیه، اگر هنگام درمان تغییر بینایی رخ دهد باید معاینهٔ چشم انجام شود.
• خطر خونریزی:
  Cotellic می‌تواند خطر خونریزی جدی مانند خونریزی گوارشی را افزایش دهد. بیماران باید از نظر علائم خونریزی از نزدیک پایش شوند.
• فشار خون بالا و ضربان قلب:
  در سال نخست درمان، فشار خون و ضربان قلب باید ماهانه پایش شود.
• سمیت پوستی:
  در واکنش‌های شدید پوستی باید درمان متوقف یا دوز کاهش داده شود.

عوارض جانبی

• سمیت قلبی:
  • کاردیومیوپاتی، کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF).
• عوارض بینایی:
  • رتینوپاتی سروزی، انسداد ورید شبکیه، تاری دید.
• واکنش‌های پوستی:
  • بثورات، درماتیت، سندرم دست‌وپا، حساسیت به نور.
• گوارشی:
  • اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم، موکوزیت.
• خونی:
  • کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی.
• دستگاه اسکلتی‌عضلانی:
  • درد مفصل، درد عضله، کمردرد.
• خطر عفونت:
  • افزایش خطر عفونت، به‌ویژه در بیماران دارای ضعف دستگاه ایمنی.
• رابدومیولیز:
  • عارضه‌ای جدی ناشی از آسیب بافت عضلانی؛ ممکن است افزایش سطح CPK دیده شود.
• خطر سرطان جدید:
  • پیدایش سرطان سلول سنگفرشی پوست، کراتوآکانتوما و سرطان سلول بازال.
• فشار خون بالا