Kobimetinib (Cotellic) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 10 noyabr 2015)
• Qutu adı: Cotellic
• Təsiredici maddənin adı: Kobimetinib
• Tətbiq forması: Oral (tablet şəklində)
• Sinfi: Siqnal transduksiyası inhibitoru, MEK inhibitoru
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş preparat
• İstehsalçı: Genentech/Roche
• Türkiyədə distribütoru: Genentech
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri:
  • Metastatik melanoma:
    • BRAF-V600E və ya V600K mutasiyası olan xəstələrdə vemurafeniblə kombinasiyada istifadə olunur.
  • Histiositik neoplazmalar:
    • Tək preparat kimi istifadəsi üçün FDA təsdiqi mövcuddur.

Cotellic nədir?

Təsiredici maddəsi kobimetinib olan Cotellic BRAF-V600 mutasiyası daşıyan metastatik melanomanın müalicəsində istifadə olunan, ağızdan qəbul edilən MEK inhibitorudur. Xüsusilə vemurafeniblə kombinasiyada istifadə edildikdə, şişin böyüməsinin qarşısını almaq və xəstəliyin irəliləməsini yavaşlatmaq məqsədi daşıyır.

MEK inhibitoru nədir?

MEK inhibitorları hüceyrə böyüməsini idarə edən RAS-RAF-MEK-ERK siqnal yolunu hədəfləyən dərmanlardır. Bu yol, xüsusilə BRAF mutasiyalı melanoma kimi xərçəng növlərində, həddindən artıq aktivləşərək nəzarətsiz hüceyrə böyüməsinə səbəb olur. MEK inhibitorları MEK1 və MEK2 zülallarını bloklayaraq hüceyrə bölünməsini dayandırır və şişin böyüməsinin qarşısını alır.

Təsir mexanizmi necədir?

• MEK1 və MEK2-nin inhibə edilməsi:
  Kobimetinib mitogenlə aktivləşən hüceyrəxarici siqnalı tənzimləyən kinaza 1 və 2 (MEK1 və MEK2) fermentlərinin inhibitorudur.
• ERK yolunun fəaliyyətinin dayandırılması:
  MEK1 və MEK2-nin inhibə edilməsi siqnal zəncirinin sonrakı hissəsindəki ERK yolunun fəaliyyətini dayandıraraq hüceyrə proliferasiyasının (böyümə və bölünmə) qarşısını alır.
• Şişin böyüməsinin qarşısının alınması:
  Xüsusilə BRAF-V600 mutasiyası olan melanoma hüceyrələrinə təsir edir, xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və yayılmasını dayandırır.
• Kombinə müalicə:
  Vemurafeniblə kombinasiyada istifadə edildikdə siqnal yolunun həm BRAF, həm də MEK səviyyəsində bloklanması təmin edilir və bu, müalicənin effektivliyini artırır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiq tarixçəsi

• 10 noyabr 2015:
  Cotellic (Kobimetinib) irəliləmiş mərhələli melanomanın müalicəsində vemurafeniblə (Zelboraf) kombinasiyada istifadə üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.
• 1 noyabr 2022:
  Cotellic histiositik neoplazmalarda tək preparat kimi istifadə üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.

Mühüm inkişaflar

• 18 fevral 2015:
  FDA kobimetinibə prioritet baxış (priority review) statusu verdi. Bu baxış melanomanın müalicəsində Zelboraf ilə kombinasiyada istifadəni əhatə edirdi.
• 14 dekabr 2014:
  Genentech kobimetinib üçün FDA-ya yeni dərman müraciəti (NDA) təqdim etdi. Müraciət melanomada Zelboraf ilə kombinasiyada istifadəni əhatə edirdi.
• 1 iyul 2015:
  Exelixis Genentech-in kobimetinib üçün FDA-ya etdiyi müraciətlə bağlı yenilənmiş məlumat dərc etdi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Cotellic-in Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər aşağıdakı kimi göstərilmişdir:

Terapevtik göstərişlər

• Cotellic daha əvvəl hər hansı RAF yolu inhibitorundan istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0 və ya 1 olan, yerli müalicələrdən sonra proqressiya müşahidə edilmiş və yerli müalicələrin təkrar tətbiqi mümkün olmayan, residivləşmiş və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində vemurafeniblə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir.
• Proqressiyadan sonra tək preparat kimi və ya başqa müalicələrlə kombinasiyada istifadə edilə bilməz. Cotellic-in bu göstərişdə tək preparat kimi istifadəsi uyğun deyil.

Cotellic-in xərci ödənilirmi?

Cotellic-in Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödəniş əhatəsinə alındığı müalicə halları bunlardır:

• Cotellic daha əvvəl hər hansı RAF yolu inhibitorundan istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0 və ya 1 olan, yerli müalicələrdən sonra proqressiya müşahidə edilmiş və yerli müalicələrin təkrar tətbiqi mümkün olmayan, residivləşmiş və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində vemurafeniblə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə edilərsə, xərci SGK tərəfindən ödənilir.

TİTCK-nin əlavə təsdiqi alınmadan istifadə edilə bilən göstərişdənkənar dərmanlar siyahısında Cotellic-in vəziyyəti necədir?

• IV mərhələli bədxassəli melanoma: BRAF V600 mutasiyası olan xəstəlikdə 1-ci xəttdə istifadəsi uyğundur.

Qiymət: 2025-ci ilin avqustuna olan məlumata görə Cotellic 20 mg tb 90.833.51 TL-dir. 

Rezistentlik mexanizmi

• PI3K/AKT yolunun artmış ekspressiyası və/və ya aktivləşməsi:
  Bu yol hüceyrələrin böyüməsini və yaşamasını dəstəkləyən siqnalları artıraraq MEK inhibitorlarının effektivliyini azalda bilər.
• MAPK siqnal yolunun yenidən aktivləşməsi:
  Bu yolun yenidən aktivləşməsi MEK inhibitorlarının hədəflədiyi siqnal ötürülməsini bərpa edərək şişin böyüməsinin davam etməsinə səbəb ola bilər.
• MEK2 mutasiyalarının yaranması:
  MEK2-dəki mutasiyalar inhibitorların təsirini məhdudlaşdıra və şiş hüceyrələrinin böyüməsinə imkan verə bilər.
• NRAS mutasiyalarının mövcudluğu:
  NRAS mutasiyaları siqnal ötürülməsinin alternativ yollardan keçməsinə səbəb olaraq MEK inhibitorlarının effektivliyini azalda bilər.
• HER2-Neu yolunun artmış ekspressiyası və/və ya aktivləşməsi:
  Bu yol xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və yayılmasını stimullaşdıran alternativ siqnal mexanizmi təmin edərək MEK inhibitorlarına qarşı rezistentliyin inkişafına töhfə verə bilər.

Farmakokinetik xüsusiyyətləri

• Sorulma
  Kobimetinibin oral bioyararlılığı təxminən 46%-dir. Ağızdan qəbuldan sonra 2,4 saat ərzində plazmada pik konsentrasiyaya çatır. Yağlı qidaların sorulma sürətini dəyişmədiyi, lakin sistemik dərman ekspozisiyasına da təsir etmədiyi bildirilmişdir.
• Paylanma
  Kobimetinib plazma zülalları ilə 95% nisbətində birləşir. Gündəlik dozalanma zamanı təxminən 9 gün ərzində qanda sabit konsentrasiyaya çatır.
• Metabolizm
  Kobimetinib qaraciyərdə əsasən CYP3A4 oksidləşməsi yolu ilə metabolizə olunur. Dərmanın bir hissəsi qlükuronidləşmə yolu ilə metabolizə edilir. Xaric olunma əsasən nəcis (76%) və sidik (18%) vasitəsilə baş verir. Terminal yarımxaricolma dövrü təxminən 44 saatdır.

Dozalanma intervalı

Kobimetinibin tövsiyə olunan dozası 21 günlük sikldə gündə bir dəfə 60 mg-dır. Hər sikl 28 gündür, yəni 7 günlük dərmansız dövrü əhatə edir. Müalicə zamanı yeməklə və ya yeməksiz qəbul oluna bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 induktorları:
  Fenitoin, rifampin və St. John’s Wort kimi CYP3A4 induktorları kobimetinibin metabolizmini sürətləndirərək effektivliyini azalda bilər.
• CYP3A4 inhibitorları:
  Ketokonazol və eritromisin kimi inhibitorlar cobimetinibin metabolizmini ləngidərək toksiklik riskini artıra bilər.
• Warfarin:
  Kobimetinib warfarinin metabolizminə təsir edə bilər. Qanaxma riski səbəbilə PT və INR göstəriciləri izlənməlidir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Yeni xərçəng riski:
  Cotellic müalicəsi zamanı dəri və dəridənkənar birincili xərçəng riskinin artması səbəbilə xəstələr müntəzəm izlənməlidir. Bu risk müalicə bitdikdən sonra da 6 aya qədər davam edə bilər.
• Dəri reaksiyaları:
  Dəridə səpgi kimi reaksiyalar tez-tez müşahidə olunur. Orta-ağır dərəcəli reaksiyalarda müalicəyə fasilə verilməli və ya dozanın tənzimlənməsi nəzərdən keçirilməlidir.
• Qaraciyər funksiyası testləri:
  Müalicə zamanı qaraciyər funksiyaları müntəzəm izlənməlidir. Qaraciyər çatışmazlığı orta və ya ağır dərəcəli olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.
• Günəşə məruz qalma:
  Xəstələr günəş işığından qorunmalı və günəşdən qoruyucu kremlərdən istifadə etməlidir. Fotosensitivlik (işığa həssaslıq) riski mövcuddur.
• CPK səviyyələri:
  Rabdomioliz riski səbəbilə müalicədən əvvəl və müalicə zamanı kreatin fosfokinaza (CPK) səviyyələri müntəzəm izlənməlidir.
• LVEF-in izlənməsi:
  Sol mədəciyin atım fraksiyasının (LVEF) azalması bildirildiyinə görə müalicədən əvvəl və müalicə zamanı ürək fəaliyyəti izlənməlidir. LVEF-in azalması aşkar edilərsə, müalicə dayandırıla bilər.
• BRAF testi:
  Müalicəyə başlamazdan əvvəl FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testdən istifadə edilərək BRAF-V600 mutasiyasının mövcudluğu təsdiqlənməlidir.
• Böyrək çatışmazlığı:
  Yüngül və orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. Ağır böyrək çatışmazlığında ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Qaraciyər çatışmazlığı:
  Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. Lakin orta və ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma:
  Hamiləlik kateqoriyası D-dir. Hamiləlik zamanı istifadəsi əks-göstərişdir. Ana südü verən qadınlarda da istifadəsi tövsiyə edilmir.
• Görmə problemləri:
  Seroz retinopatiya və ya torlu qişa venasının okklüziyası kimi görmə ilə bağlı əlavə təsirlər səbəbilə müalicə zamanı görmədə dəyişiklik yaranarsa, göz müayinəsi aparılmalıdır.
• Qanaxma riski:
  Cotellic mədə-bağırsaq qanaxması kimi ciddi qanaxma risklərini artıra bilər. Xəstələr qanaxma əlamətlərinə görə yaxından izlənməlidir.
• Hipertoniya və ürək döyüntülərinin tezliyi:
  Müalicənin ilk ilində arterial təzyiq və ürək döyüntülərinin tezliyi hər ay izlənməlidir.
• Dəri toksikliyi:
  Ağır dəri reaksiyalarında müalicə dayandırılmalı və ya doza azaldılmalıdır.

Əlavə təsirlər

• Kardiotoksiklik:
  • Kardiomiopatiya, sol mədəciyin atım fraksiyasının (LVEF) azalması.
• Görmə ilə bağlı əlavə təsirlər:
  • Seroz retinopatiya, torlu qişa venasının okklüziyası, bulanıq görmə.
• Dəri reaksiyaları:
  • Səpgi, dermatit, əl-ayaq sindromu, fotosensitivlik.
• Mədə-bağırsaq:
  • İshal, ürəkbulanma, qusma, qarın ağrısı, mukozit.
• Hematoloji:
  • Anemiya, trombositopeniya.
• Əzələ-skelet sistemi:
  • Oynaq ağrısı, əzələ ağrısı, bel ağrısı.
• İnfeksiya riski:
  • Xüsusilə immun sistemi zəifləmiş xəstələrdə infeksiya riskinin artması.
• Rabdomioliz:
  • Əzələ toxumasının zədələnməsinə bağlı ciddi ağırlaşma; CPK səviyyələrində artım müşahidə oluna bilər.
• Yeni xərçəng riski:
  • Dəridə yastıhüceyrəli xərçəngin, keratoakantomanın və bazalhüceyrəli xərçəngin inkişafı.
• Hipertoniya