Что такое кобиметиниб (Cotellic)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 10 ноября 2015 года)
• Торговое название: Cotellic
• Название действующего вещества: Кобиметиниб
• Способ применения: Перорально (в форме таблеток)
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор MEK
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: Genentech/Roche
• Дистрибьютор в Турции: Genentech
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен:
  • Метастатическая меланома:
    • Применяется в комбинации с вемурафенибом у пациентов с мутацией BRAF-V600E или V600K.
  • Гистиоцитарные новообразования:
    • Имеется одобрение FDA для применения в качестве единственного препарата.

Что такое Cotellic?

Cotellic с действующим веществом кобиметиниб — пероральный ингибитор MEK, применяемый для лечения метастатической меланомы с мутацией BRAF-V600. Он направлен на подавление роста опухоли и замедление прогрессирования заболевания, особенно при использовании в комбинации с вемурафенибом.

Что такое ингибитор MEK?

Ингибиторы MEK — препараты, воздействующие на сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK, который регулирует рост клеток. Этот путь становится чрезмерно активным, особенно при таких опухолях, как меланома с мутацией BRAF, и вызывает неконтролируемый рост клеток. Блокируя белки MEK1 и MEK2, ингибиторы MEK останавливают деление клеток и подавляют рост опухоли.

Каков механизм действия?

• Ингибирование MEK1 и MEK2:
  Кобиметиниб является ингибитором ферментов митоген-активируемой киназы, регулирующей внеклеточный сигнал, 1 и 2 (MEK1 и MEK2).
• Подавление активности пути ERK:
  Ингибирование MEK1 и MEK2 останавливает активность нижележащего пути ERK и подавляет клеточную пролиферацию — рост и деление клеток.
• Подавление роста опухоли:
  Особенно эффективно в клетках меланомы с мутацией BRAF-V600, останавливая рост и распространение раковых клеток.
• Комбинированная терапия:
  При совместном применении с вемурафенибом сигнальный путь блокируется как на уровне BRAF, так и на уровне MEK, что повышает эффективность лечения.

История одобрений FDA — Управления по контролю за продуктами и лекарствами США

• 10 ноября 2015 года:
  Cotellic (кобиметиниб) получил одобрение FDA для применения в комбинации с вемурафенибом (Zelboraf) при лечении распространённой меланомы.
• 1 ноября 2022 года:
  FDA одобрило Cotellic для лечения гистиоцитарных новообразований в качестве единственного препарата.

Важные события

• 18 февраля 2015 года:
  FDA предоставило кобиметинибу статус приоритетного рассмотрения (priority review). Рассматривалось его применение в комбинации с Zelboraf для лечения меланомы.
• 14 декабря 2014 года:
  Genentech подала в FDA заявку на регистрацию нового препарата (NDA) для кобиметиниба. Заявка касалась совместного применения с Zelboraf при лечении меланомы.
• 1 июля 2015 года:
  Exelixis опубликовала обновлённую информацию о заявке Genentech в FDA на кобиметиниб.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турции условия применения / терапевтические показания для Cotellic приведены ниже:

Терапевтические показания

• Cotellic показан в комбинации с вемурафенибом до прогрессирования заболевания пациентам с рецидивной или метастатической злокачественной меланомой с мутацией BRAF V600, которые ранее не получали ингибиторы пути RAF, имеют функциональный статус ECOG 0 или 1, у которых заболевание прогрессировало после местного лечения и повторное местное лечение невозможно.
• После прогрессирования препарат нельзя применять ни отдельно, ни в комбинации с другими видами лечения. Применение Cotellic отдельно при данном показании не подходит.

Возмещается ли стоимость Cotellic?

Условия лечения, при которых стоимость Cotellic возмещается Управлением социального обеспечения Турции (SGK), приведены ниже:

• SGK возмещает стоимость Cotellic при его применении в комбинации с вемурафенибом до прогрессирования заболевания у пациентов с рецидивной или метастатической злокачественной меланомой с мутацией BRAF V600, которые ранее не получали ингибиторы пути RAF, имеют функциональный статус ECOG 0 или 1, у которых заболевание прогрессировало после местного лечения и повторное местное лечение невозможно.

Каков статус Cotellic в перечне препаратов, которые можно применять вне зарегистрированных показаний без дополнительного разрешения TİTCK?

• Злокачественная меланома IV стадии: применение в 1-й линии при заболевании с мутацией BRAF V600 является допустимым.

Цена: По состоянию на август 2025 года Cotellic, таблетки 20 mg,  стоит 90.833.51 TL. 

Механизмы резистентности

• Повышенная экспрессия и/или активация пути PI3K/AKT:
  Этот путь усиливает сигналы, поддерживающие рост и выживание клеток, что может снижать эффективность ингибиторов MEK.
• Повторная активация сигнального пути MAPK:
  Повторная активация этого пути возобновляет передачу сигналов, на которую направлены ингибиторы MEK, и может поддерживать дальнейший рост опухоли.
• Появление мутаций MEK2:
  Мутации MEK2 могут ограничивать действие ингибиторов и позволять опухолевым клеткам расти.
• Наличие мутаций NRAS:
  Мутации NRAS могут приводить к обходу сигнальных путей и снижать эффективность ингибиторов MEK.
• Повышенная экспрессия и/или активация пути HER2-Neu:
  Этот путь может способствовать развитию резистентности к ингибиторам MEK, обеспечивая альтернативный сигнальный механизм, который стимулирует рост и распространение раковых клеток.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание
  Биодоступность кобиметиниба при приёме внутрь составляет примерно 46%. После перорального приёма пиковая концентрация в плазме достигается в течение 2,4 часа. Сообщается, что пища с высоким содержанием жира не меняет скорость всасывания и не влияет на системную экспозицию препарата.
• Распределение
  Кобиметиниб связывается с белками плазмы на 95%. При ежедневном приёме равновесная концентрация в крови достигается примерно за 9 дней.
• Метаболизм
  Кобиметиниб метаболизируется в печени преимущественно путём окисления с участием CYP3A4. Часть препарата метаболизируется путём глюкуронирования. Выведение происходит главным образом с калом (76%) и мочой (18%). Терминальный период полувыведения составляет примерно 44 часа.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза кобиметиниба составляет 60 mg один раз в день в течение 21-дневного цикла. Каждый цикл длится 28 дней, то есть включает 7-дневный период без препарата. Во время лечения его можно принимать с пищей или без неё.

Лекарственные взаимодействия

• Индукторы CYP3A4:
  Индукторы CYP3A4, такие как фенитоин, рифампин и зверобой (St. John’s Wort), могут усиливать метаболизм кобиметиниба и снижать его эффективность.
• Ингибиторы CYP3A4:
  Такие ингибиторы, как кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм кобиметиниба и повышать риск токсичности.
• Варфарин:
  Кобиметиниб может влиять на метаболизм варфарина. Из-за риска кровотечения необходимо контролировать PT и INR.

Ситуации, требующие внимания

• Риск новых онкологических заболеваний:
  Во время лечения Cotellic пациентов следует регулярно обследовать из-за повышенного риска первичных кожных и внекожных опухолей. Этот риск может сохраняться до 6 месяцев после окончания лечения.
• Кожные реакции:
  Часто встречаются такие реакции, как кожная сыпь. При умеренных или тяжёлых реакциях следует прервать лечение или рассмотреть коррекцию дозы.
• Печёночные пробы:
  Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени. При умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.
• Воздействие солнечного света:
  Пациентам следует защищаться от солнечного света и использовать солнцезащитные кремы. Существует риск фоточувствительности — повышенной чувствительности к свету.
• Уровень CPK:
  Из-за риска рабдомиолиза следует регулярно контролировать уровень креатинфосфокиназы (CPK) до начала и во время лечения.
• Контроль LVEF:
  Поскольку сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (LVEF), до начала и во время лечения необходимо контролировать функцию сердца. При выявлении снижения LVEF лечение может быть прекращено.
• Тест на BRAF:
  До начала лечения необходимо подтвердить наличие мутации BRAF-V600 с помощью теста, одобренного FDA.
• Почечная недостаточность:
  При лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжёлой почечной недостаточности необходима осторожность.
• Печёночная недостаточность:
  При лёгкой печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Однако при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.
• Беременность и грудное вскармливание:
  Категория применения при беременности — D. Применение во время беременности противопоказано. Кормящим женщинам препарат также не рекомендуется.
• Нарушения зрения:
  Из-за таких побочных эффектов со стороны зрения, как серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки, при появлении изменений зрения во время лечения необходимо провести офтальмологическое обследование.
• Риск кровотечения:
  Cotellic может повышать риск серьёзных кровотечений, например желудочно-кишечных. Пациентов следует тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения.
• Артериальное давление и частота сердечных сокращений:
  В первый год лечения артериальное давление и частоту сердечных сокращений следует контролировать ежемесячно.
• Кожная токсичность:
  При тяжёлых кожных реакциях следует прекратить лечение или уменьшить дозу.

Побочные эффекты

• Кардиотоксичность:
  • Кардиомиопатия, снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF).
• Побочные эффекты со стороны зрения:
  • Серозная ретинопатия, окклюзия вен сетчатки, нечёткость зрения.
• Кожные реакции:
  • Сыпь, дерматит, ладонно-подошвенный синдром, фоточувствительность.
• Желудочно-кишечные:
  • Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, мукозит.
• Гематологические:
  • Анемия, тромбоцитопения.
• Костно-мышечная система:
  • Боль в суставах, мышцах и спине.
• Риск инфекции:
  • Повышенный риск инфекции, особенно у пациентов с ослабленной иммунной системой.
• Рабдомиолиз:
  • Серьёзное осложнение, связанное с повреждением мышечной ткани; возможно повышение уровня CPK.
• Риск новых онкологических заболеваний:
  • Развитие плоскоклеточного рака кожи, кератоакантомы и базальноклеточного рака.
• Артериальная гипертензия