Ce este cobimetinibul (Cotellic)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• FDA – aprobare: Da (prima aprobare: 10 noiembrie 2015)
• Denumire comercială: Cotellic
• Denumirea substanței active: Cobimetinib
• Mod de administrare: Oral (comprimate)
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor MEK
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Genentech/Roche
• Turcia – distribuție: Genentech
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Melanom metastatic:
    • Se utilizează împreună cu vemurafenib la pacienții cu mutații BRAF-V600E sau V600K.
  • Neoplasme histiocitare:
    • Este aprobat de FDA pentru utilizare ca agent unic.

Ce este Cotellic?

Cotellic, cu substanța activă cobimetinib, este un inhibitor MEK oral folosit pentru tratarea melanomului metastatic cu mutație BRAF-V600. În special în asociere cu vemurafenib, urmărește inhibarea creșterii tumorale și încetinirea progresiei bolii.

Ce este un inhibitor MEK?

Inhibitorii MEK țintesc calea de semnalizare RAS-RAF-MEK-ERK, care controlează creșterea celulară. Această cale devine excesiv de activă în cancere precum melanomul cu mutație BRAF, provocând creștere celulară necontrolată. Blocând proteinele MEK1 și MEK2, inhibitorii MEK opresc diviziunea celulară și inhibă creșterea tumorii.

Cum acționează?

• Inhibarea MEK1 și MEK2:
  Cobimetinibul inhibă enzimele kinază 1 și 2 de reglare a semnalului extracelular, activate de mitogeni (MEK1 și MEK2).
• Oprirea activității căii ERK:
  Inhibarea MEK1 și MEK2 oprește activitatea căii ERK din aval, împiedicând proliferarea celulară (creșterea și diviziunea).
• Inhibarea creșterii tumorale:
  Este eficace mai ales în celulele de melanom cu mutație BRAF-V600, oprind creșterea și răspândirea celulelor canceroase.
• Tratament combinat:
  Asocierea cu vemurafenib blochează calea de semnalizare atât la nivelul BRAF, cât și la nivelul MEK, crescând eficacitatea tratamentului.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente)

• 10 noiembrie 2015:
  Cotellic (cobimetinib) a fost aprobat de FDA împreună cu vemurafenib (Zelboraf) pentru melanomul avansat.
• 1 noiembrie 2022:
  Cotellic a fost aprobat de FDA ca agent unic pentru neoplasmele histiocitare.

Evoluții importante

• 18 februarie 2015:
  FDA a acordat cobimetinibului statutul de evaluare prioritară (priority review), pentru utilizarea împreună cu Zelboraf în melanom.
• 14 decembrie 2014:
  Genentech a depus la FDA o cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA) pentru cobimetinib, în asociere cu Zelboraf pentru melanom.
• 1 iulie 2015:
  Exelixis a publicat o actualizare privind cererea Genentech depusă la FDA pentru cobimetinib.

Autorizația în Turcia

Indicațiile terapeutice pentru care Cotellic este autorizat în Republica Turcia sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

• Cotellic este indicat în asociere cu vemurafenib, până la progresie, la pacienții cu melanom malign recidivant sau metastatic cu mutație BRAF V600 pozitivă, care nu au utilizat anterior un inhibitor al căii RAF, au scor de performanță ECOG 0 sau 1, au progresat după tratamente locale și nu mai pot repeta aceste tratamente.
• După progresie nu poate fi utilizat nici ca agent unic, nici în asociere cu alte tratamente. Utilizarea Cotellic ca agent unic pentru această indicație nu este adecvată.

Este Cotellic rambursat?

Situațiile în care tratamentul cu Cotellic este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt următoarele:

• SGK rambursează Cotellic în asociere cu vemurafenib până la progresie la pacienții cu melanom malign recidivant sau metastatic cu mutație BRAF V600 pozitivă, care nu au primit anterior inhibitori ai căii RAF, au scor ECOG 0 sau 1, au progresat după tratamente locale și nu mai pot repeta aceste tratamente.

Care este situația Cotellic pe lista medicamentelor utilizabile în afara indicațiilor fără aprobare suplimentară TİTCK?

• Melanom malign în stadiul IV: utilizarea în linia 1 este adecvată în boala cu mutație BRAF V600.

Preț: În august 2025, Cotellic 20 mg comprimate  costă 90.833.51 TL. 

Mecanisme de rezistență

• Expresia și/sau activarea crescută a căii PI3K/AKT:
  Această cale amplifică semnalele care susțin creșterea și supraviețuirea celulară, ceea ce poate reduce eficacitatea inhibitorilor MEK.
• Reactivarea căii de semnalizare MAPK:
  Reactivarea acestei căi poate restabili transmiterea semnalului țintită de inhibitorii MEK, permițând continuarea creșterii tumorale.
• Apariția mutațiilor MEK2:
  Mutațiile MEK2 pot limita efectul inhibitorilor și permite creșterea celulelor tumorale.
• Prezența mutațiilor NRAS:
  Mutațiile NRAS pot permite ocolirea căilor de semnalizare și pot reduce eficacitatea inhibitorilor MEK.
• Expresia și/sau activarea crescută a căii HER2-Neu:
  Această cale poate contribui la rezistența la inhibitorii MEK printr-un mecanism alternativ de semnalizare care favorizează creșterea și răspândirea celulelor canceroase.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție
  Biodisponibilitatea orală a cobimetinibului este de aproximativ 46%. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă este atinsă în 2,4 ore. S-a raportat că alimentele bogate în grăsimi nu modifică viteza absorbției și nu afectează expunerea sistemică la medicament.
• Distribuție
  Cobimetinibul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 95%. La administrare zilnică, nivelurile sanguine de echilibru sunt atinse în aproximativ 9 zile.
• Metabolizare
  Cobimetinibul este metabolizat hepatic, în principal prin oxidare mediată de CYP3A4. O parte este metabolizată prin glucuronidare. Eliminarea are loc în principal prin fecale (76%) și urină (18%). Timpul terminal de înjumătățire este de aproximativ 44 de ore.

Regimul de dozare

Doza recomandată de cobimetinib este de 60 mg o dată pe zi, într-un ciclu de 21 de zile. Fiecare ciclu durează 28 de zile, incluzând o perioadă de 7 zile fără medicament. Poate fi luat cu sau fără alimente.

Interacțiuni medicamentoase

• Inductori CYP3A4:
  Inductorii CYP3A4, precum fenitoina, rifampicina și sunătoarea (St. John’s Wort), pot crește metabolizarea cobimetinibului și îi pot reduce eficacitatea.
• Inhibitori CYP3A4:
  Inhibitorii precum ketoconazolul și eritromicina pot reduce metabolizarea cobimetinibului și pot crește riscul de toxicitate.
• Warfarină:
  Cobimetinibul poate influența metabolizarea warfarinei. Din cauza riscului de sângerare trebuie monitorizate PT și INR.

Situații care necesită atenție

• Riscul unui cancer nou:
  Pacienții trebuie monitorizați regulat în timpul tratamentului cu Cotellic, din cauza riscului crescut de cancere primare cutanate și extracutanate. Riscul poate persista până la 6 luni după terminarea tratamentului.
• Reacții cutanate:
  Reacții precum erupțiile cutanate sunt frecvente. Pentru reacții moderate sau severe trebuie întrerupt temporar tratamentul ori luată în considerare ajustarea dozei.
• Teste ale funcției hepatice:
  Funcția hepatică trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului. Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
• Expunerea la soare:
  Pacienții trebuie să se protejeze de soare și să utilizeze creme fotoprotectoare. Există risc de fotosensibilitate.
• Nivelurile CPK:
  Din cauza riscului de rabdomioliză, creatinfosfokinaza (CPK) trebuie monitorizată regulat înaintea și în timpul tratamentului.
• Monitorizarea LVEF:
  Au fost raportate scăderi ale fracției de ejecție a ventriculului stâng (LVEF), astfel că se impune monitorizare cardiacă înaintea și în timpul tratamentului. Tratamentul poate fi oprit dacă se detectează scăderea LVEF.
• Testarea BRAF:
  Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmată mutația BRAF-V600 printr-un test aprobat de FDA.
• Insuficiență renală:
  Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată. Este necesară prudență în insuficiența renală severă.
• Insuficiență hepatică:
  Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară. În formele moderate sau severe, utilizarea necesită prudență.
• Sarcină și alăptare:
  Categoria de sarcină este D. Utilizarea este contraindicată în sarcină și nu este recomandată femeilor care alăptează.
• Tulburări de vedere:
  Din cauza efectelor oculare, precum retinopatia seroasă sau ocluzia venei retiniene, modificările vederii în timpul tratamentului necesită examinare oftalmologică.
• Risc de sângerare:
  Cotellic poate crește riscul unor hemoragii grave, inclusiv gastrointestinale. Pacienții trebuie urmăriți atent pentru semne de sângerare.
• Tensiune arterială și frecvență cardiacă:
  În primul an de tratament, tensiunea arterială și frecvența cardiacă trebuie monitorizate lunar.
• Toxicitate cutanată:
  În cazul reacțiilor cutanate severe, tratamentul trebuie oprit sau doza redusă.

Efecte adverse

• Cardiotoxicitate:
  • Cardiomiopatie, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (LVEF).
• Efecte oculare:
  • Retinopatie seroasă, ocluzia venei retiniene, vedere încețoșată.
• Reacții cutanate:
  • Erupție cutanată, dermatită, sindrom mână-picior, fotosensibilitate.
• Gastrointestinale:
  • Diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, mucozită.
• Hematologice:
  • Anemie, trombocitopenie.
• Musculoscheletale:
  • Dureri articulare, musculare și de spate.
• Risc de infecție:
  • Risc crescut de infecție, în special la pacienții cu imunitatea slăbită.
• Rabdomioliză:
  • Complicație gravă cauzată de lezarea țesutului muscular; pot crește nivelurile CPK.
• Riscul unui cancer nou:
  • Apariția carcinomului cutanat cu celule scuamoase, a keratoacantomului și a carcinomului bazocelular.
• Hipertensiune