ما هو Lazertinib (Lazcluze)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 19 أغسطس 2024)
• اسم العبوة: Lazcluze
• اسم المادة الفعالة: Lazertinib
• طريقة الإعطاء: فموي، قرص مغلف
• الفئة: مثبط تيروزين كيناز EGFR
• التصنيف: عامل موجّه
• الشركة المصنعة: Janssen Biotech, Inc.
• التوزيع في تركيا: يمكن توفيره عبر TEB.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم أو النقيلي الإيجابي لحذف إكسون EGFR 19 أوطفرات إكسون 21 L858R

ما هو Lazcluze؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Lazcluze مثبط تيروزين كيناز مادته الفعالة lazertinib، ويستخدم لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم أو النقيلي مع طفرة مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR).

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يعمل Lazertinib بتثبيط نشاط تيروزين كيناز EGFR. وهذا بروتين ينظم نمو الخلية وانقسامها. ويكون EGFR كثيرًا مفرط النشاط في خلايا سرطان الرئة، مما يسبب نموها دون ضبط. ويقلل Lazertinib نمو الخلايا السرطانية وانتشارها بحجب نشاط EGFR.

تاريخ موافقات FDA على Lazertinib (Lazcluze)

• 19 مايو 2021: أظهرت البيانات المحدثة لمشاركة amivantamab وlazertinib استجابات مستديمة ونشاطًا سريريًا لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذوي طفرة EGFR والناكسين بعد Osimertinib.
• 9 سبتمبر 2021:أظهرت البيانات الجديدة لمشاركة Rybrevant (amivantamab-vmjw) وLazertinib تأثيرًا مبكرًا لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم بعد Osimertinib والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين.
• 26 يوليو 2022: أعلنت Janssen بيانات جديدة تدعم سلامة وفعالية مشاركة Rybrevant وLazertinib لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذوي طفرة EGFR.
• 4 يونيو 2023: أظهرت بيانات CHRYSALIS الطويلة الأمد الجديدة، لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم ذوي طفرة EGFR وغير المعالجين سابقًا، أن وسيط البقاء دون تقدم المرض لم يُبلغ بعد، بعد متابعة 33,6 شهرًا مع مشاركة RYBREVANT® وLazertinib في الخط الأول.
• 23 أكتوبر 2023:أظهرت دراسة المرحلة 3 MARIPOSA الاختراقية أن مشاركة RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) وLazertinib تقلل خطر تقدم المرض أو الوفاة %30 مقارنة بـ Osimertinib لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذوي طفرة EGFR.
• 23 أكتوبر 2023: أظهرت دراسة المرحلة 3 MARIPOSA-2 أن RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) وLazertinib مع العلاج الكيميائي أو بدونه بعد Osimertinib قللا خطر تقدم المرض أو الوفاة بنسبة %56 و%52 على الترتيب.
• 3 يونيو 2024: أظهرت نتائج PALOMA-2 اللافتة أن مشاركة amivantamab تحت الجلد وlazertinib تحقق استجابة ورمية ذات دلالة سريرية وملف سلامة محسّنًا لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذوي طفرة EGFR.
• 20 أغسطس 2024:اعتمدت FDA مشاركة Rybrevant (amivantamab-vmjw) وLazcluze (lazertinib) لمرضى سرطان الرئة المتقدم ذوي طفرة EGFR.

الترخيص في تركيا

يمكن جلب Lazcluze ذي المادة الفعالة lazertinib إلى تركيا بإذن استخدام دواء من الخارج، ضمن الأدوية غير المرخصة من وزارة الصحة التركية. وتُدار العملية عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB).

إجراءات استخدام الدواء من الخارج:

• للمرضى المحتاجين للعلاج، يجب أن يطلب طبيب الأورام الطبية المعالج إذن استخدام دواء من الخارج من وزارة الصحة التركية.
• بعد الإذن، يمكن توفير Lazcluze من الخارج عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB).
• هذه عملية رسمية لتسهيل وتسريع وصول المرضى إلى العلاج.
• Lazcluze غير مدرج ضمن تعويض SGK (مؤسسة الضمان الاجتماعي)؛ ويجب أن يمول المريض الدواء بنفسه.

آليات المقاومة

• تطور طفرات EGFR جديدة: قد تمنع طفرات ثانوية مثل C797S ارتباط Lazertinib بـ EGFR وتجعله غير فعال.
• تضخم جين MET: قد تتجاوز الخلايا مسار إشارة EGFR بإنشاء إشارة نمو بديلة عبر MET. ويحفز ذلك المقاومة للأدوية الموجّهة لـ EGFR.
• تنشيط مسارات إشارة بديلة: قد تنشط مسارات مثل HER2 وRAS وRAF وMEK وPI3K وAKT وmTOR فتحافظ على نمو الخلية باستقلال عن EGFR. وتتيح هذه الآليات بقاء الخلية السرطانية عبر طرق مختلفة.
• التحول الظاهري: قد يجعل التحول إلى سرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) بعض حالات KHDAK ذي طفرة EGFR تغير خصائصها الخلوية وتتطور إلى نوع ورمي آخر. ويرتبط عادة بفقدان جيني RB1 وTP53.
• زيادة طرح الدواء خارج الخلية: قد تزيد ناقلات غشاء الخلية مثل P-glycoprotein (P-gp) ضخ Lazertinib إلى الخارج، فتقلل فعاليته داخل الخلية.

الامتصاص

• يتمتع Lazertinib بتوافر حيوي مرتفع عند تناوله فمويًا.
• أعلى تركيز بلازمي (Tmax): يبلغ أقصى مستوى خلال 2-6 ساعات.
• التداخل مع الأغذية الدهنية: قد يزيد تناوله مع الأطعمة الدهنية الامتصاص، لكن دون تغير ذي أهمية سريرية.
• الامتصاص المعوي: يُمتص بالانتشار السلبي من الأمعاء، وقد يُطرح خارج الخلية بواسطة P-glycoprotein (P-gp).
• الحساسية لـ pH: قد تخفض أدوية تقليل حمض المعدة (مثل مثبطات مضخة البروتون) الامتصاص.
• للامتصاص الأمثل لـ Lazertinib، يوصى بتناوله مع الماء مع الطعام أو بدونه.

التوزع

• ينتشر في أنسجة واسعة (حجم التوزع: 2,091 L)
• قد يعبر الحاجز الدموي الدماغي ويؤثر في النقائل الدماغية
• يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة %66-82
• يعبر أغشية الخلايا بسهولة (بنية محبة للدهون)

الاستقلاب

• يُستقلب بإنزيم CYP3A4 في الكبد.
• المسارات الرئيسية: الأكسدة والاقتران.
• لا يوجد مستقلب فعال؛ والدواء نفسه هو المكون الفعال.
• يجب الحذر في القصور الكبدي، لاحتمال تباطؤ الاستقلاب وارتفاع مستوى الدواء في البلازما.

الإطراح 

• تجري إزالة Lazertinib من الجسم عادة عبر البول والبراز.
• لكنه يُطرح أساسًا عبر الجهاز الكبدي الصفراوي (الكبد، والصفراء، والأمعاء، والبراز).
• الجزء المطروح في البول منخفض، مما يدل على أن وظائف الكلى ليست حاسمة في تصفيته.

نطاق الجرعة 

• الجرعة الموصى بها: 240 mg/gün (يوميًا، جرعة واحدة بالفم)
• تعديلات الجرعة المنخفضة: عند ظهور آثار جانبية، يمكن خفضها إلى 160 mg/gün أو120 mg/gün.
• خطر الجرعة الزائدة: قد يحدث تطاول QT وآثار جانبية عصبية وسمية كبدية.
• القصور الكبدي/الكلوي: قد يلزم تعديل الجرعة في القصور الشديد.

التداخلات الدوائية 

• التداخل مع مثبطات CYP3A4 (يتباطأ الاستقلاب): يُهدم Lazertinib بإنزيم CYP3A4 في الكبد. وقد تزيد الأدوية المثبطة بقوة لهذا الإنزيم مستواه في الدم وترفع خطر السمية. أمثلة: Ketoconazole، Ritonavir، Clarithromycin. وينبغي النظر في خفض الجرعة مع استخدامها.
• التداخل مع محفزات CYP3A4 (يتسارع الاستقلاب): تحفز هذه الأدوية إنزيم CYP3A4 فتسبب هدم lazertinib أسرع، وقد تقلل فعاليته. أمثلة: Rifampin، Carbamazepine، Phenytoin، St. John’s Wort. وينبغي تجنب المشاركة إن أمكن، أو التخطيط لزيادة الجرعة عند الضرورة.
• التداخل مع أدوية تقليل حمض المعدة (يقل الامتصاص): يعتمد امتصاص Lazertinib من الأمعاء على حمض المعدة. وعندما ترفع مثبطات مضخة البروتون أوحاصرات مستقبل H2 درجة pH المعدة، يقل امتصاص الدواء. Omeprazole، Pantoprazole، Ranitidine. ويجب تناول هذه الأدوية قبل lazertinib أو بعده بساعات.
• المشاركة مع الأدوية المطيلة لـ QT (خطر قلبي): قد يؤثر Lazertinib في نظم القلب ويطيل QT. ويزيد استخدامه مع أدوية ذات التأثير نفسه خطر اضطراب النظم. Amiodarone، Citalopram، Levofloxacin. ويجب مراقبة النظم بتخطيط EKG عند المشاركة.
• مثبطات/محفزات P-glycoprotein (تأثير المستوى داخل الخلية): قد يتأثر Lazertinib بنظام ناقل P-gp. وقد ترفع مثبطاته المستوى داخل الخلايا، بينما تخفضه محفزاته. أدوية محتملة التأثير: Verapamil (مثبط)، Rifampin (محفز). وينبغي استخدامه تحت المراقبة وتعديل الجرعة عند الحاجة.
• المشاركة مع عوامل موجّهة أخرى (خطر تداخل مرتفع): قد يتعقد ملف تأثير Lazertinib مع أدوية موجّهة أخرى (مثل TKİ أخرى أو أجسام مضادة وحيدة النسيلة). وعند التخطيط للمشاركة يجب تقييم مسارات الاستقلاب وآليات التأثير بعناية.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• القصور الكبدي: يُستقلب Lazertinib في الكبد. قد يلزم تعديل الجرعة لدى مرضى القصور الكبدي الشديد.
• القصور الكلوي: يجب الحذر في القصور الكلوي الخفيف إلى المتوسط. والبيانات محدودة في القصور الكلوي الشديد.
• خطر إطالة QT:قد يؤثر Lazertinib في نظم القلب ويسبب إطالة QT. ويجب متابعة EKG ومستويات الشوارد لدى مرضى القلب.
• السمية الرئوية (İAH/التهاب الرئة): قد يتطور مرض رئة خلالي (İAH) نادرًا. وعند صعوبة التنفس أو السعال، يجب وقف العلاج وإجراء التقييم.
• تفاعلات فرط الحساسية: قد تحدث تفاعلات تحسسية وطفوح جلدية. ويجب وقف العلاج في التفاعلات الشديدة.
• الحمل والرضاعة: لا يوصى به أثناء الحمل (قد يضر الجنين). ويجب عدم استخدامه أثناء الرضاعة.
• التداخل مع أدوية أخرى: قد يتداخل مع مثبطات ومحفزات CYP3A4. ويجب إبلاغ الطبيب بالأدوية المستخدمة.

الآثار الجانبية 

• الإسهال %20-25
• الإمساك %15-20
• الغثيان %15
• القيء %10-12
• فقدان الشهية %10-15
• التهاب الفم (تقرحات الفم) %5-10
• الطفح %25-30
• الحكة %10-15
• جفاف الجلد %10
• تفاعلات جلدية تحسسية (طفح، احمرار، شرى) %5-10
• الصداع %10-12
• المذل (خدر ووخز) %5-8
• ألم العضلات %10
• ألم المفاصل %5
• إطالة QT (خطر اضطراب نظم القلب) %2-5
• الخثار الصمي الوريدي (خثرة داخل الوعاء) %1-3
• السمية الرئوية <%1
• ارتفاع إنزيمات الكبد (زيادة SGOT/SGPT) %8-12
• اختلال وظائف الكلى <%1
• جفاف العين %5
• اضطرابات الرؤية (تشوش الرؤية، حساسية الضوء) %3-5
• التعب %20
• اضطراب التذوق %5
• الدوخة %8-10
• جفاف الفم %5-8