Lazertinib (Lazcluze) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 19 Ağustos 2024)
- Kutu Adı: Lazcluze
- Etken Madde Adı: Lazertinib
- Uygulama Şekli: Oral, film kaplı tablet
- Sınıfı: EGFR tirozin kinaz inhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Janssen Biotech, Inc.
- Türkiye Dağılımı: TEB aracılığıyla temin edilebilmektedir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri evre veya metastatik EGFR ekzon 19 delesyonları veya ekzon 21 L858R mutasyonları pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
Lazcluze Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Lazcluze, etkin maddesi lazertinib olan ve ileri evre veya metastatik epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Lazertinib, EGFR'nin tirozin kinaz aktivitesini inhibe ederek çalışır. EGFR, hücre büyümesi ve bölünmesini kontrol eden bir proteindir. Akciğer kanseri hücrelerinde EGFR sıklıkla aşırı aktiftir, bu da kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesine neden olur. Lazertinib, EGFR'nin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını azaltır.
Lazertinib (Lazcluze) FDA Onay Tarihçesi
- 19 Mayıs 2021: Güncellenmiş amivantamab ve lazertinib kombinasyon verileri, Osimertinib sonrası nüks yaşayan EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında kalıcı yanıtlar ve klinik aktivite gösterdi.
- 9 Eylül 2021:Rybrevant (amivantamab-vmjw) ile Lazertinib kombinasyonuna ait yeni veriler, Osimertinib ve platin bazlı kemoterapi sonrasında hastalığı ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında erken etki gösterdiğini ortaya koydu.
- 26 Temmuz 2022: Janssen, EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında Rybrevant ve Lazertinib kombinasyonunun güvenlik ve etkinliğini destekleyen yeni verileri duyurdu.
- 4 Haziran 2023: CHRYSALIS çalışmasından elde edilen yeni uzun vadeli veriler, tedavi-naif EGFR mutasyonlu ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında RYBREVANT® ve Lazertinib kombinasyonunun birinci basamak kullanımında, 33,6 aylık takip süresinden sonra medyan progresyonsuz sağkalımın henüz ulaşılmadığını gösterdi.
- 23 Ekim 2023:Çığır açan Faz 3 MARIPOSA çalışması, RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) ile Lazertinib kombinasyonunun EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında Osimertinib’e kıyasla hastalık progresyonu veya ölüm riskini %30 oranında azalttığını gösterdi.
- 23 Ekim 2023: Faz 3 MARIPOSA-2 çalışması, Osimertinib sonrası hastalarda kemoterapi ile birlikte ya da kemoterapisiz verilen RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) ve Lazertinib’in hastalık progresyonu veya ölüm riskini sırasıyla %56 ve %52 oranında azalttığını gösterdi.
- 3 Haziran 2024: PALOMA-2 çalışmasından elde edilen çarpıcı sonuçlar, subkutan amivantamab ve lazertinib kombinasyonunun EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında klinik olarak anlamlı tümör yanıtı ve gelişmiş güvenlik profili gösterdiğini ortaya koydu.
- 20 Ağustos 2024:FDA, EGFR mutasyonlu ileri evre akciğer kanseri hastaları için Rybrevant (amivantamab-vmjw) ile Lazcluze (lazertinib) kombinasyonunu onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Lazertinib etken maddeli Lazcluze T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamış ilaçlar kapsamında, yurtdışı ilaç kullanım izni ile Türkiye’ye getirilebilmektedir. Bu süreç, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla yürütülmektedir.
Yurtdışı İlaç Kullanım Süreci:
- Tedaviye ihtiyacı olan hastalar için, hastanın tedavisini yürüten tıbbi onkolog tarafından T.C. Sağlık Bakanlığı’ndan yurtdışı ilaç kullanım izni talep edilmelidir.
- İzin alındıktan sonra, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla Lazcluze ilacı yurt dışından temin edilebilir.
- Bu yöntem, hastaların tedaviye erişimini kolaylaştırmak ve hızlandırmak için resmi bir süreçtir.
- Lazcluze , SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır; hastanın ilacı kendisinin finanse etmesi gerekmektedir.
Direnç Mekanizmaları
- Yeni EGFR Mutasyonlarının Gelişimi: C797S mutasyonu gibi ikincil mutasyonlar, Lazertinib’in EGFR’ye bağlanmasını engeller ve ilacın etkisiz hale gelmesine neden olabilir.
- MET Gen Amplifikasyonu: Hücreler, EGFR sinyal yolunu atlayarak MET üzerinden alternatif bir büyüme sinyali oluşturabilir. Bu durum, EGFR hedefli ilaçlara direnç gelişimini tetikler.
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu: HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT ve mTOR gibi yollar aktive olarak hücre büyümesini EGFR’den bağımsız şekilde sürdürebilir. Bu mekanizmalar, kanser hücresinin farklı yollarla hayatta kalmasını sağlar.
- Fenotipik Dönüşüm: Küçük hücreli akciğer kanserine (SCLC) dönüşüm, bazı hastalarda EGFR mutasyonlu KHDAK’ın hücresel özellik değiştirerek farklı bir tümör tipine evrilmesine neden olabilir. Bu dönüşüm genellikle RB1 ve TP53 genlerinde kayıplarla ilişkilidir.
- İlaç Dışarı Atılımının Artması: Hücre zarında bulunan P-glikoprotein (P-gp) gibi ilaç taşıyıcıları, Lazertinib’in hücre dışına pompalanmasını artırarak ilacın hücre içi etkinliğini düşürebilir.
Emilim
- Lazertinib, oral yoldan alındığında yüksek biyoyararlanıma sahiptir.
- Maksimum Plazma Konsantrasyonu (Tmax): 2-6 saat içinde en yüksek seviyeye ulaşır.
- Yağlı Gıdalarla Etkileşim: Yağlı yiyeceklerle birlikte alımı, emilimini artırabilir ancak klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmaz.
- Bağırsak Emilimi: Bağırsaktan pasif difüzyon yoluyla emilir ve P-glikoprotein (P-gp) tarafından dışarı atılabilir.
- pH Duyarlılığı: Mide asidini azaltan ilaçlar (proton pompa inhibitörleri gibi) emilimi düşürebilir.
- Lazertinib’in optimal emilimi için su ile aç veya tok karnına alınması önerilir.
Dağılım
- Geniş dokulara yayılır (Dağılım hacmi: 2,091 L)
- Kan-beyin bariyerini geçebilir, beyin metastazlarında etkili olabilir
- Plazma proteinlerine %66-82 oranında bağlanır
- Hücre zarlarını kolayca geçer (lipofilik yapı)
Metabolizma
- Karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- Ana metabolizma yolları: Oksidasyon ve konjugasyon.
- Aktif metaboliti bulunmaz, ilacın kendisi etkili bileşendir.
- Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, çünkü metabolizma yavaşlayabilir ve ilacın plazma düzeyi artabilir.
Atılım
- Lazertinib’in vücuttan uzaklaştırılması genellikle idrar ve dışkı yoluyla olur.
- Ancak esas olarak hepatobiliyer sistem (karaciğer, safra, bağırsak, dışkı) üzerinden atılır.
- İdrarla atılan kısmı düşüktür, bu da böbrek fonksiyonlarının ilacın temizlenmesinde belirleyici olmadığını gösterir.
Doz Aralığı
- Önerilen doz: 240 mg/gün (tek doz, ağızdan)
- Düşük doz ayarlamaları: Yan etkiler gelişirse 160 mg/gün veya 120 mg/gün’e düşürülebilir.
- Aşırı doz riski: QT uzaması, nörolojik yan etkiler ve hepatotoksisite görülebilir.
- Karaciğer/Böbrek Yetmezliği: Ağır yetmezlik durumlarında doz ayarlaması gerekebilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 İnhibitörleri ile Etkileşim (Metabolizma Yavaşlar): Lazertinib karaciğerde CYP3A4 enzimiyle yıkılır. Bu enzimi güçlü şekilde baskılayan ilaçlar, lazertinib’in kandaki düzeyini artırarak toksisite riskini yükseltebilir. Örnek ilaçlar: Ketokonazol, Ritonavir, Klaritromisin. Bu ilaçlar kullanılıyorsa doz azaltımı düşünülmelidir.
- CYP3A4 İndükleyicileri ile Etkileşim (Metabolizma Hızlanır): Bu grup ilaçlar CYP3A4 enzimini uyararak lazertinib’in daha hızlı parçalanmasına neden olur. Bu durum ilacın etkinliğini azaltabilir. Örnek ilaçlar: Rifampin, Karbamazepin, Fenitoin, St. John’s Wort. Kombinasyondan mümkünse kaçınılmalı, gerekiyorsa doz artırımı planlanabilir.
- Mide Asidini Azaltan İlaçlarla Etkileşim (Emilim Azalır): Lazertinib’in bağırsaktan emilimi, mide asidine bağlıdır. Proton pompa inhibitörleri veya H2 reseptör blokerleri mide pH’sını yükselttiğinde, ilaç daha az emilir. Omeprazol, Pantoprazol, Ranitidin. Bu ilaçlar lazertinib'den birkaç saat önce veya sonra alınmalıdır.
- QT Aralığını Uzatan İlaçlarla Kombinasyon (Kardiyak Risk): Lazertinib, kalp ritmini etkileyerek QT aralığını uzatabilir.Aynı etkiyi yapan ilaçlarla birlikte kullanımı, aritmi riskini artırır. Amiodaron, Sitalopram, Levofloksasin. Birlikte kullanılıyorsa EKG ile kalp ritmi izlenmelidir.
- P-glikoprotein İnhibitörleri/İndükleyicileri (Hücre İçi Düzey Etkisi): Lazertinib, P-gp taşıyıcı sisteminden etkilenebilir. Bu sistemin inhibitörleri ilacın hücre içi düzeyini artırabilirken, indükleyiciler düşürebilir.Etkileyebilecek ilaçlar: Verapamil (inhibitör), Rifampin (indükleyici).Gözlem altında kullanılmalı, gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Diğer Hedefe Yönelik Ajanlarla Kombinasyon (Yüksek Etkileşim Riski): Lazertinib, başka hedefe yönelik ilaçlarla (örneğin başka TKİ’ler veya monoklonal antikorlar) birlikte kullanıldığında, etki profili karmaşıklaşabilir. Kombinasyon planlanıyorsa ilaçların metabolizma yolları ve etki mekanizmaları dikkatle değerlendirilmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Karaciğer Yetmezliği: Lazertinib karaciğerde metabolize edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.
- Böbrek Yetmezliği: Hafif-orta böbrek yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri sınırlıdır.
- QT Uzaması Riski:Lazertinib kalp ritmini etkileyebilir, QT uzamasına neden olabilir. Kalp hastalığı olan hastalarda EKG ve elektrolit seviyeleri takip edilmelidir.
- Akciğer Toksisitesi (İAH/Pnömonit): Nadiren interstisyel akciğer hastalığı (İAH) gelişebilir. Solunum güçlüğü veya öksürük gelişirse tedavi kesilmeli ve değerlendirme yapılmalıdır.
- Hipersensitivite Reaksiyonları: Alerjik reaksiyonlar ve cilt döküntüleri görülebilir. Şiddetli reaksiyonlarda tedavi kesilmelidir.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelikte kullanımı önerilmez(fetüse zarar verebilir). Emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
- Diğer İlaçlarla Etkileşim: CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ile etkileşim gösterebilir. Kullanılan ilaçlar doktorla paylaşılmalıdır.
Yan Etkiler
- İshal %20-25
- Kabızlık %15-20
- Bulantı %15
- Kusma %10-12
- İştahsızlık %10-15
- Stomatit (ağız yaraları) %5-10
- Döküntü %25-30
- Kaşıntı %10-15
- Kuru cilt %10
- Alerjik cilt reaksiyonları (döküntü, kızarıklık, kurdeşen) %5-10
- Baş ağrısı %10-12
- Parestezi (uyuşma, karıncalanma) %5-8
- Kas ağrısı %10
- Eklem ağrısı %5
- QT uzaması (kalp ritim bozukluğu riski) %2-5
- Venöz tromboembolizm (damar içi pıhtı) %1-3
- Akciğer toksisitesi <%1
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (SGOT/SGPT artışı) %8-12
- Böbrek fonksiyon bozukluğu <%1
- Göz kuruluğu %5
- Görme bozuklukları (bulanık görme, ışık hassasiyeti) %3-5
- Yorgunluk %20
- Tat alma bozukluğu (disgeuzi) %5
- Baş dönmesi %8-10
- Ağız kuruluğu %5-8
