Lazertinib (Lazcluze) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 19 avqust 2024)
• Qutu üzərindəki ad: Lazcluze
• Təsiredici maddənin adı: Lazertinib
• İstifadə forması: Ağızdan qəbul edilən örtüklü tablet
• Sinfi: EGFR tirozin kinaz inhibitoru
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş vasitə
• İstehsalçı: Janssen Biotech, Inc.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyə Əczaçılar Birliyi (TEB) vasitəsilə əldə edilə bilər.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: EGFR ekzon 19 delesiyaları və ya ekzon 21 L858R mutasiyaları müsbət olan irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK)

Lazcluze nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Lazcluze təsiredici maddəsi lazertinib olan, irəliləmiş və ya metastatik epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsində istifadə edilən tirozin kinaz inhibitorudur.

Təsir mexanizmi necədir?

Lazertinib EGFR-in tirozin kinaz aktivliyini inhibə edərək işləyir. EGFR hüceyrənin böyümə və bölünməsinə nəzarət edən zülaldır. Ağciyər xərçəngi hüceyrələrində EGFR tez-tez həddindən artıq aktiv olur və bu, xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə səbəb olur. Lazertinib EGFR aktivliyini bloklayaraq xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və yayılmasını azaldır.

Lazertinibin (Lazcluze) FDA təsdiq tarixçəsi

• 19 may 2021: Amivantamab və lazertinib kombinasiyasının yenilənmiş məlumatları osimertinibdən sonra residiv yaşamış EGFR mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində davamlı cavablar və klinik aktivlik göstərdi.
• 9 sentyabr 2021: Rybrevant (amivantamab-vmjw) ilə lazertinib kombinasiyasına dair yeni məlumatlar osimertinib və platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində erkən təsir göstərdiyini ortaya qoydu.
• 26 iyul 2022: Janssen EGFR mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində Rybrevant və lazertinib kombinasiyasının təhlükəsizliyini və effektivliyini dəstəkləyən yeni məlumatları açıqladı.
• 4 iyun 2023: CHRYSALIS tədqiqatından əldə edilən yeni uzunmüddətli məlumatlar müalicə almamış EGFR mutasiyalı irəliləmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində RYBREVANT® və lazertinib kombinasiyasının birinci xətt istifadəsində 33,6 aylıq izləmədən sonra median proqressiyasız sağqalıma hələ çatılmadığını göstərdi.
• 23 oktyabr 2023: Əhəmiyyətli dönüş yaradan 3-cü faza MARIPOSA tədqiqatı RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) ilə lazertinib kombinasiyasının EGFR mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində osimertiniblə müqayisədə proqressiya və ya ölüm riskini %30 azaltdığını göstərdi.
• 23 oktyabr 2023: 3-cü faza MARIPOSA-2 tədqiqatı osimertinibdən sonrakı xəstələrdə kimyaterapiya ilə və ya kimyaterapiyasız verilən RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) və lazertinibin proqressiya və ya ölüm riskini müvafiq olaraq %56 və %52 azaltdığını göstərdi.
• 3 iyun 2024: PALOMA-2 tədqiqatının diqqətəlayiq nəticələri dərialtı amivantamab və lazertinib kombinasiyasının EGFR mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində klinik əhəmiyyətli şiş cavabı və yaxşılaşmış təhlükəsizlik profili göstərdiyini ortaya qoydu.
• 20 avqust 2024: FDA EGFR mutasiyalı irəliləmiş ağciyər xərçəngi xəstələri üçün Rybrevant (amivantamab-vmjw) ilə Lazcluze (lazertinib) kombinasiyasını təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Lazertinib təsiredici maddəli Lazcluze Türkiyə Səhiyyə Nazirliyində qeydiyyata alınmamış dərmanlar çərçivəsində xarici dərman istifadəsi icazəsi ilə Türkiyəyə gətirilə bilər. Bu proses Türkiyə Əczaçılar Birliyi (TEB) vasitəsilə aparılır.

Xarici dərmandan istifadə prosesi:

• Müalicəyə ehtiyacı olan xəstələr üçün müalicəni aparan tibbi onkoloq Türkiyə Səhiyyə Nazirliyindən xarici dərmandan istifadə icazəsi istəməlidir.
• İcazə alındıqdan sonra Lazcluze Türkiyə Əczaçılar Birliyi (TEB) vasitəsilə xaricdən gətirilə bilər.
• Bu üsul xəstələrin müalicəyə çıxışını asanlaşdırmaq və sürətləndirmək üçün rəsmi prosesdir.
• Lazcluze Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişi qarşılanan dərmanlar sırasına daxil edilməyib; xəstə dərmanın xərcini özü ödəməlidir.

Rezistentlik mexanizmləri

• Yeni EGFR mutasiyalarının yaranması: C797S kimi ikincili mutasiyalar lazertinibin EGFR-ə bağlanmasına mane olur və dərmanın təsirsiz qalmasına səbəb ola bilər.
• MET geninin amplifikasiyası: Hüceyrələr EGFR siqnal yolunu yan keçərək MET vasitəsilə alternativ böyümə siqnalı yarada bilər. Bu, EGFR hədəfli dərmanlara rezistentliyin yaranmasını tətikləyir.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT və mTOR kimi yollar aktivləşərək hüceyrə böyüməsini EGFR-dən asılı olmadan davam etdirə bilər. Bu mexanizmlər xərçəng hüceyrəsinin fərqli yollarla yaşamasını təmin edir.
• Fenotipik çevrilmə: Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginə (SCLC) çevrilmə bəzi xəstələrdə EGFR mutasiyalı KHDAK-ın hüceyrə xüsusiyyətlərini dəyişərək başqa şiş növünə keçməsinə səbəb ola bilər. Bu çevrilmə adətən RB1 və TP53 genlərindəki itkilərlə əlaqəlidir.
• Dərmanın hüceyrədən çıxarılmasının artması: Hüceyrə membranındakı P-qlikoprotein (P-gp) kimi dərman daşıyıcıları lazertinibin hüceyrədən kənara pompalanmasını artıraraq hüceyrədaxili effektivliyini azalda bilər.

Sorulma

• Lazertinib ağızdan qəbul edildikdə yüksək biomənimsənilməyə malikdir.
• Maksimal plazma konsentrasiyası (Tmax): 2-6 saat ərzində ən yüksək səviyyəyə çatır.
• Yağlı qidalarla qarşılıqlı təsir: yağlı yeməklərlə qəbulu sorulmanı artıra bilər, lakin klinik əhəmiyyətli dəyişiklik yaratmır.
• Bağırsaqdan sorulma: passiv diffuziya ilə sorulur və P-qlikoprotein (P-gp) tərəfindən xaric edilə bilər.
• pH həssaslığı: mədə turşusunu azaldan dərmanlar (proton pompası inhibitorları kimi) sorulmanı azalda bilər.
• Lazertinibin optimal sorulması üçün su ilə, ac və ya tox qarına qəbulu tövsiyə olunur.

Paylanma

• Toxumalara geniş yayılır (paylanma həcmi: 2,091 L)
• Qan-beyin baryerini keçə bilər və beyin metastazlarında effektiv ola bilər.
• Plazma zülallarına %66-82 nisbətində bağlanır.
• Hüceyrə membranlarından asan keçir (lipofil quruluş).

Metabolizm

• Qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
• Əsas metabolizm yolları: oksidləşmə və konyuqasiya.
• Aktiv metaboliti yoxdur; təsirli komponent dərmanın özüdür.
• Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir, çünki metabolizm ləngiyə və dərmanın plazma səviyyəsi arta bilər.

Xaricolma 

• Lazertinibin orqanizmdən uzaqlaşdırılması adətən sidik və nəcislə olur.
• Lakin əsasən hepatobiliar sistem (qaraciyər, öd, bağırsaq, nəcis) vasitəsilə xaric edilir.
• Sidiklə xaric olan hissə azdır; bu da böyrək funksiyalarının dərmanın təmizlənməsində müəyyənedici olmadığını göstərir.

Doza diapazonu 

• Tövsiyə olunan doza: 240 mg/gün (bir doza, ağızdan)
• Dozanın azaldılması: Əlavə təsirlər yaranarsa, 160 mg/gün və ya 120 mg/gün səviyyəsinə endirilə bilər.
• Həddindən artıq doza riski: QT uzanması, nevroloji əlavə təsirlər və hepatotoksiklik görülə bilər.
• Qaraciyər/böyrək çatışmazlığı: Ağır çatışmazlıqda dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri 

• CYP3A4 inhibitorları ilə qarşılıqlı təsir (metabolizm ləngiyir): Lazertinib qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə parçalanır. Bu fermenti güclü ləngidən dərmanlar qanda lazertinib səviyyəsini artıraraq toksiklik riskini yüksəldə bilər. Nümunələr: ketokonazol, ritonavir, klaritromisin. Bu dərmanlar istifadə edilirsə, dozanın azaldılması nəzərdən keçirilməlidir.
• CYP3A4 induktorları ilə qarşılıqlı təsir (metabolizm sürətlənir): Bu qrup dərmanlar CYP3A4 fermentini stimullaşdıraraq lazertinibin daha sürətlə parçalanmasına səbəb olur. Bu, dərmanın effektivliyini azalda bilər. Nümunələr: rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s Wort. Mümkünsə, kombinasiyadan çəkinmək lazımdır; zəruridirsə, dozanın artırılması planlaşdırıla bilər.
• Mədə turşusunu azaldan dərmanlarla qarşılıqlı təsir (sorulma azalır): Lazertinibin bağırsaqdan sorulması mədə turşusundan asılıdır. Proton pompası inhibitorları və ya H2 reseptor bloklayıcıları mədə pH-sını artırdıqda dərman daha az sorulur. Omeprazol, pantoprazol, ranitidin. Bu dərmanlar lazertinibdən bir neçə saat əvvəl və ya sonra qəbul edilməlidir.
• QT intervalını uzadan dərmanlarla kombinasiya (ürək riski): Lazertinib ürək ritminə təsir göstərərək QT intervalını uzada bilər. Eyni təsirli dərmanlarla birlikdə istifadəsi aritmiya riskini artırır. Amiodaron, sitalopram, levofloksasin. Birlikdə istifadə edilirsə, ürək ritmi EKQ ilə izlənməlidir.
• P-qlikoprotein inhibitorları/induktorları (hüceyrədaxili səviyyəyə təsir): Lazertinib P-gp daşıyıcı sistemindən təsirlənə bilər. Bu sistemin inhibitorları dərmanın hüceyrədaxili səviyyəsini artıra, induktorları isə azalda bilər. Təsir göstərə bilən dərmanlar: verapamil (inhibitor), rifampin (induktor). Müşahidə altında istifadə edilməli, lazım gəldikdə doza tənzimlənməlidir.
• Digər hədəfə yönəlmiş vasitələrlə kombinasiya (yüksək qarşılıqlı təsir riski): Lazertinib digər hədəfə yönəlmiş dərmanlarla (məsələn, başqa tirozin kinaz inhibitorları və ya monoklonal anticisimlər) birlikdə istifadə edildikdə təsir profili mürəkkəbləşə bilər. Kombinasiya planlaşdırılırsa, dərmanların metabolizm yolları və təsir mexanizmləri diqqətlə qiymətləndirilməlidir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Qaraciyər çatışmazlığı: Lazertinib qaraciyərdə metabolizə olunur. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.
• Böyrək çatışmazlığı: Yüngül və orta böyrək çatışmazlığında ehtiyatla istifadə edilməlidir. Ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə məlumatlar məhduddur.
• QT uzanması riski: Lazertinib ürək ritminə təsir göstərə və QT uzanmasına səbəb ola bilər. Ürək xəstəliyi olanlarda EKQ və elektrolit səviyyələri izlənməlidir.
• Ağciyər toksikliyi (interstisial xəstəlik/pnevmonit): Nadir hallarda interstisial ağciyər xəstəliyi yarana bilər. Nəfəsalma çətinliyi və ya öskürək yaranarsa, müalicə dayandırılmalı və qiymətləndirmə aparılmalıdır.
• Yüksək həssaslıq reaksiyaları: Allergik reaksiyalar və dəri səpgiləri görülə bilər. Ağır reaksiyalarda müalicə dayandırılmalıdır.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir (dölə zərər verə bilər). Əmizdirmə zamanı istifadə edilməməlidir.
• Digər dərmanlarla qarşılıqlı təsir: CYP3A4 inhibitorları və induktorları ilə qarşılıqlı təsir göstərə bilər. İstifadə olunan dərmanlar barədə həkimə məlumat verilməlidir.

Əlavə təsirlər 

• İshal %20-25
• Qəbizlik %15-20
• Ürəkbulanma %15
• Qusma %10-12
• İştahasızlıq %10-15
• Stomatit (ağız yaraları) %5-10
• Səpgi %25-30
• Qaşınma %10-15
• Dəri quruluğu %10
• Allergik dəri reaksiyaları (səpgi, qızartı, övrə) %5-10
• Baş ağrısı %10-12
• Paresteziya (keyimə, iynəbatma hissi) %5-8
• Əzələ ağrısı %10
• Oynaq ağrısı %5
• QT uzanması (ürək ritm pozuntusu riski) %2-5
• Venoz tromboemboliya (damardaxili laxta) %1-3
• Ağciyər toksikliyi <%1
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (SGOT/SGPT artması) %8-12
• Böyrək funksiyasının pozulması <%1
• Göz quruluğu %5
• Görmə pozuntuları (bulanıq görmə, işığa həssaslıq) %3-5
• Yorğunluq %20
• Dad duyğusunun pozulması (disgevziya) %5
• Başgicəllənmə %8-10
• Ağız quruluğu %5-8