Was ist Lazertinib (Lazcluze)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 19. August 2024)
• Präparatname: Lazcluze
• Wirkstoffname: Lazertinib
• Anwendungsform: Orale Filmtablette
• Klasse: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Janssen Biotech, Inc.
• Verfügbarkeit in der Türkei: Über die TEB beschaffbar.
• Zugelassene Krebsindikationen: Fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Mutation

Was ist Lazcluze? Wie wirkt es?

Lazcluze ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit dem Wirkstoff Lazertinib zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit einer Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR).

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Lazertinib hemmt die Tyrosinkinaseaktivität von EGFR. Dieses Protein steuert Zellwachstum und -teilung. In Lungenkrebszellen ist EGFR häufig überaktiv und verursacht dadurch unkontrolliertes Wachstum. Durch die Blockade der EGFR-Aktivität verringert Lazertinib das Wachstum und die Ausbreitung der Krebszellen.

FDA-Zulassungsgeschichte von Lazertinib (Lazcluze)

• 19. Mai 2021: Aktualisierte Daten zur Kombination aus Amivantamab und Lazertinib zeigten dauerhaftes Ansprechen und klinische Aktivität bei EGFR-mutiertem NSCLC nach einem Rezidiv unter Osimertinib.
• 9. September 2021:Neue Daten zur Kombination von Rybrevant (Amivantamab-vmjw) und Lazertinib zeigten frühe Wirksamkeit bei NSCLC mit Progression nach Osimertinib und platinbasierter Chemotherapie.
• 26. Juli 2022: Janssen veröffentlichte neue Daten, die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybrevant zusammen mit Lazertinib bei EGFR-mutiertem NSCLC stützten.
• 4. Juni 2023: Neue Langzeitdaten der CHRYSALIS-Studie zeigten, dass bei der Erstlinienanwendung von RYBREVANT® und Lazertinib bei therapienaivem fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC nach 33,6 Monaten Nachbeobachtung das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht war.
• 23. Oktober 2023:Die wegweisende Phase-3-Studie MARIPOSA zeigte, dass RYBREVANT® (Amivantamab-vmjw) zusammen mit Lazertinib das Risiko für Progression oder Tod bei EGFR-mutiertem NSCLC gegenüber Osimertinib um 30% verringerte.
• 23. Oktober 2023: Die Phase-3-Studie MARIPOSA-2 zeigte bei Patienten nach Osimertinib, dass RYBREVANT® (Amivantamab-vmjw) und Lazertinib mit beziehungsweise ohne Chemotherapie das Progressions- oder Sterberisiko um 56% beziehungsweise 52% verringerten.
• 3. Juni 2024: Bemerkenswerte Ergebnisse der PALOMA-2-Studie zeigten klinisch relevante Tumorantworten und ein verbessertes Sicherheitsprofil der Kombination aus subkutanem Amivantamab und Lazertinib bei EGFR-mutiertem NSCLC.
• 20. August 2024:Die FDA erteilte der Kombination Rybrevant (Amivantamab-vmjw) und Lazcluze (Lazertinib) die Zulassung für Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem Lungenkrebs.

Zulassung in der Türkei

Lazcluze mit dem Wirkstoff Lazertinib gehört zu den in der Türkei nicht durch das Gesundheitsministerium zugelassenen Arzneimitteln und kann mit einer Genehmigung zur Anwendung ausländischer Arzneimittel eingeführt werden. Das Verfahren läuft über die Türkische Apothekervereinigung (TEB).

Verfahren zur Anwendung ausländischer Arzneimittel:

• Für Patienten mit Behandlungsbedarf muss der behandelnde medizinische Onkologe beim türkischen Gesundheitsministerium eine Genehmigung zur Anwendung eines ausländischen Arzneimittels beantragen.
• Nach Erteilung der Genehmigung kann Lazcluze über die Türkische Apothekervereinigung (TEB) aus dem Ausland beschafft werden.
• Dies ist ein offizielles Verfahren, das den Therapiezugang erleichtern und beschleunigen soll.
• Lazcluze wird nicht von der türkischen Sozialversicherung SGK erstattet; die Patienten müssen das Arzneimittel selbst finanzieren.

Resistenzmechanismen

• Entwicklung neuer EGFR-Mutationen: Sekundäre Mutationen wie C797S verhindern die Bindung von Lazertinib an EGFR und können das Arzneimittel unwirksam machen.
• MET-Genamplifikation: Zellen können den EGFR-Signalweg umgehen und über MET ein alternatives Wachstumssignal erzeugen. Dies löst Resistenz gegen EGFR-gerichtete Arzneimittel aus.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Wege wie HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT und mTOR können aktiviert werden und das Zellwachstum unabhängig von EGFR aufrechterhalten. Diese Mechanismen ermöglichen das Überleben der Krebszelle auf anderen Wegen.
• Phänotypische Transformation: Die Transformation in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) kann dazu führen, dass EGFR-mutiertes NSCLC bei manchen Patienten seine zellulären Eigenschaften ändert und zu einem anderen Tumortyp wird. Dies steht meist mit Verlusten der Gene RB1 und TP53 in Zusammenhang.
• Verstärkter Arzneimittelefflux: Arzneimitteltransporter der Zellmembran wie P-Glykoprotein (P-gp) können Lazertinib verstärkt aus der Zelle pumpen und so seine intrazelluläre Wirksamkeit verringern.

Resorption

• Lazertinib weist nach oraler Einnahme eine hohe Bioverfügbarkeit auf.
• Maximale Plasmakonzentration (Tmax): Der Höchstwert wird innerhalb von 2–6 Stunden erreicht.
• Wechselwirkung mit fettreicher Nahrung: Sie kann die Resorption erhöhen, führt jedoch zu keiner klinisch relevanten Veränderung.
• Intestinale Resorption: Aufnahme durch passive Diffusion; Ausschleusung durch P-Glykoprotein (P-gp) möglich.
• pH-Empfindlichkeit: Magensäurereduzierende Arzneimittel wie Protonenpumpenhemmer können die Resorption verringern.
• Für eine optimale Resorption wird die Einnahme mit Wasser, nüchtern oder mit Nahrung, empfohlen.

Verteilung

• Weite Verteilung im Gewebe (Verteilungsvolumen: 2,091 L)
• Kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und bei Hirnmetastasen wirksam sein
• Bindet zu 66–82% an Plasmaproteine
• Passiert Zellmembranen leicht (lipophile Struktur)

Metabolismus

• Wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert.
• Hauptwege des Metabolismus: Oxidation und Konjugation.
• Es gibt keinen aktiven Metaboliten; das Arzneimittel selbst ist der wirksame Bestandteil.
• Bei Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten, da sich der Metabolismus verlangsamen und der Plasmaspiegel steigen kann.

Ausscheidung 

• Lazertinib wird im Allgemeinen über Urin und Stuhl aus dem Körper entfernt.
• Der Hauptweg ist jedoch das hepatobiliäre System (Leber, Galle, Darm, Stuhl).
• Der über den Urin ausgeschiedene Anteil ist gering; die Nierenfunktion ist für die Elimination daher nicht entscheidend.

Dosierung 

• Empfohlene Dosis: 240 mg/Tag (eine orale Einzeldosis)
• Dosisreduktionen: Bei Nebenwirkungen kann auf 160 mg/Tag oder 120 mg/Tag reduziert werden.
• Überdosierungsrisiko: QT-Verlängerung, neurologische Nebenwirkungen und Hepatotoxizität können auftreten.
• Leber-/Niereninsuffizienz: Bei schwerer Insuffizienz kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Arzneimittelwechselwirkungen 

• Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren (verlangsamter Stoffwechsel): Lazertinib wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Arzneimittel, die dieses Enzym stark hemmen, können den Lazertinibspiegel im Blut und damit das Toxizitätsrisiko erhöhen. Beispiele: Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin. Bei Anwendung dieser Arzneimittel sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.
• Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (beschleunigter Stoffwechsel): Diese Arzneimittelgruppe regt das Enzym CYP3A4 an und führt dadurch zu einem schnelleren Abbau von Lazertinib. Dies kann die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern. Beispiele: Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut. Die Kombination sollte möglichst vermieden werden; falls erforderlich, kann eine Dosiserhöhung geplant werden.
• Wechselwirkungen mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln (verminderte Aufnahme): Die Aufnahme von Lazertinib aus dem Darm hängt von der Magensäure ab. Wenn Protonenpumpenhemmer oder H2-Rezeptorblocker den pH-Wert im Magen erhöhen, wird weniger Wirkstoff aufgenommen. Omeprazol, Pantoprazol, Ranitidin. Diese Arzneimittel sollten einige Stunden vor oder nach Lazertinib eingenommen werden.
• Kombination mit QT-verlängernden Arzneimitteln (kardiales Risiko): Lazertinib kann den Herzrhythmus beeinflussen und das QT-Intervall verlängern. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die dieselbe Wirkung haben, erhöht das Risiko für Herzrhythmusstörungen. Amiodaron, Citalopram, Levofloxacin. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte der Herzrhythmus mittels EKG überwacht werden.
• P-Glykoprotein-Inhibitoren/-Induktoren (Einfluss auf den intrazellulären Spiegel): Lazertinib kann durch das P-gp-Transportsystem beeinflusst werden. Inhibitoren dieses Systems können den intrazellulären Wirkstoffspiegel erhöhen, während Induktoren ihn senken können. Möglicherweise beeinflussende Arzneimittel: Verapamil (Inhibitor), Rifampin (Induktor). Die Anwendung sollte unter Beobachtung erfolgen; bei Bedarf ist die Dosis anzupassen.
• Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen (hohes Wechselwirkungsrisiko): Bei gleichzeitiger Anwendung von Lazertinib mit anderen zielgerichteten Arzneimitteln, beispielsweise anderen TKI oder monoklonalen Antikörpern, kann das Wirkungsprofil komplexer werden. Wenn eine Kombination geplant ist, sollten die Stoffwechselwege und Wirkmechanismen der Arzneimittel sorgfältig geprüft werden.

Besonders zu beachtende Situationen

• Leberinsuffizienz: Lazertinib wird in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Niereninsuffizienz: Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine vorsichtige Anwendung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nur begrenzte Daten vor.
• Risiko einer QT-Verlängerung:Lazertinib kann den Herzrhythmus beeinflussen und eine QT-Verlängerung verursachen. Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollten EKG und Elektrolytwerte überwacht werden.
• Lungentoxizität (ILD/Pneumonitis): Selten kann eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auftreten. Bei Atembeschwerden oder Husten sollte die Behandlung abgesetzt und eine Abklärung durchgeführt werden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Allergische Reaktionen und Hautausschläge können auftreten. Bei schweren Reaktionen sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (mögliche Schädigung des Fetus). Während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sind möglich. Der Arzt sollte über die eingenommenen Arzneimittel informiert werden.

Nebenwirkungen 

• Durchfall 20–25%
• Verstopfung 15–20%
• Übelkeit 15%
• Erbrechen 10–12%
• Appetitlosigkeit 10–15%
• Stomatitis (Entzündungen im Mund) 5–10%
• Hautausschlag 25–30%
• Juckreiz 10–15%
• Trockene Haut 10%
• Allergische Hautreaktionen (Ausschlag, Rötung, Nesselsucht) 5–10%
• Kopfschmerzen 10–12%
• Parästhesien (Taubheitsgefühl, Kribbeln) 5–8%
• Muskelschmerzen 10%
• Gelenkschmerzen 5%
• QT-Verlängerung (Risiko für Herzrhythmusstörungen) 2–5%
• Venöse Thromboembolien (Blutgerinnsel in Gefäßen) 1–3%
• Lungentoxizität <1%
• Erhöhte Leberenzyme (Anstieg von SGOT/SGPT) 8–12%
• Nierenfunktionsstörungen <1%
• Trockene Augen 5%
• Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit) 3–5%
• Müdigkeit 20%
• Geschmacksstörungen (Dysgeusie) 5%
• Schwindel 8–10%
• Mundtrockenheit 5–8%