Ce este lazertinib (Lazcluze)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (Data primei aprobări: 19 august 2024)
• Denumire pe ambalaj: Lazcluze
• Denumirea substanței active: Lazertinib
• Mod de administrare: Oral, comprimat filmat
• Clasă: Inhibitor de tirozin-kinază EGFR
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Janssen Biotech, Inc.
• Disponibilitate în Turcia: Poate fi obținut prin TEB.
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat sau metastatic, pozitiv pentru deleții EGFR ale exonului 19 sau mutația L858R a exonului 21

Ce este Lazcluze? Care este mecanismul său de acțiune?

Lazcluze este un inhibitor de tirozin-kinază cu substanța activă lazertinib, utilizat în cancerul pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat sau metastatic cu mutații ale receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR).

Care este mecanismul de acțiune?

Lazertinib inhibă activitatea tirozin-kinazică a EGFR, o proteină care controlează creșterea și diviziunea celulară. În celulele cancerului pulmonar, EGFR este frecvent hiperactiv, provocând creștere necontrolată. Blocând activitatea EGFR, lazertinib reduce creșterea și răspândirea celulelor canceroase.

Istoricul aprobărilor FDA pentru lazertinib (Lazcluze)

• 19 mai 2021: Datele actualizate ale combinației amivantamab–lazertinib au arătat răspunsuri durabile și activitate clinică la pacienți cu CPNMC cu mutații EGFR care recidivaseră după osimertinib.
• 9 septembrie 2021: Date noi despre combinația Rybrevant (amivantamab-vmjw)–lazertinib au arătat efecte timpurii la pacienți cu CPNMC care progresaseră după osimertinib și chimioterapie pe bază de platină.
• 26 iulie 2022: Janssen a anunțat date noi care susțin siguranța și eficacitatea combinației Rybrevant–lazertinib la pacienți cu CPNMC cu mutații EGFR.
• 4 iunie 2023: Date noi pe termen lung din CHRYSALIS au arătat că, în prima linie cu RYBREVANT® și lazertinib, la pacienți netratați anterior cu CPNMC avansat și mutații EGFR, supraviețuirea mediană fără progresie nu fusese încă atinsă după 33,6 luni de urmărire.
• 23 octombrie 2023: Studiul revoluționar MARIPOSA de fază 3 a arătat că RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) cu lazertinib reduce riscul de progresie sau deces cu 30% față de osimertinib la pacienții cu CPNMC cu mutații EGFR.
• 23 octombrie 2023: Studiul MARIPOSA-2 de fază 3 a arătat că RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) și lazertinib, administrate cu sau fără chimioterapie după osimertinib, reduc riscul de progresie sau deces cu 56% și, respectiv, 52%.
• 3 iunie 2024: Rezultatele remarcabile ale PALOMA-2 au arătat că amivantamab subcutanat cu lazertinib produce răspuns tumoral relevant clinic și un profil de siguranță îmbunătățit în CPNMC cu mutații EGFR.
• 20 august 2024: FDA a aprobat combinația Rybrevant (amivantamab-vmjw)–Lazcluze (lazertinib) pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat și mutații EGFR.

Autorizarea în Turcia

Lazcluze, cu substanța activă lazertinib, poate fi adus în Turcia cu autorizație de utilizare a medicamentelor din străinătate, ca medicament neautorizat de Ministerul Sănătății din Turcia. Procedura se desfășoară prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Procedura de utilizare a medicamentelor din străinătate:

• Pentru pacienții care au nevoie de tratament, oncologul medical care îi îngrijește trebuie să solicite Ministerului Sănătății din Turcia autorizația de utilizare a medicamentului din străinătate.
• După autorizare, Lazcluze poate fi procurat din străinătate prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).
• Aceasta este o procedură oficială pentru ușurarea și accelerarea accesului pacienților la tratament.
• Lazcluze nu este inclus la decontare de SGK (Instituția de Securitate Socială din Turcia); pacientul trebuie să finanțeze medicamentul personal.

Mecanisme de rezistență

• Apariția unor mutații EGFR noi: Mutații secundare precum C797S împiedică legarea lazertinibului de EGFR și îl pot face ineficient.
• Amplificarea genei MET: Celulele pot ocoli calea EGFR și crea un semnal alternativ de creștere prin MET, declanșând rezistență la medicamentele țintite EGFR.
• Activarea căilor alternative de semnalizare: Căi precum HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT și mTOR se pot activa, menținând creșterea independent de EGFR. Celula canceroasă poate astfel supraviețui prin alte căi.
• Transformare fenotipică: Transformarea în cancer pulmonar microcelular (SCLC) poate apărea la unii pacienți cu CPNMC cu mutații EGFR, prin schimbarea caracteristicilor celulare și evoluția spre un alt tip tumoral. Este asociată, de obicei, pierderii genelor RB1 și TP53.
• Creșterea efluxului medicamentului: Transportori membranari precum glicoproteina P (P-gp) pot intensifica pomparea lazertinibului în afara celulei, reducând eficacitatea intracelulară.

Absorbție

• Lazertinib are biodisponibilitate ridicată la administrarea orală.
• Concentrație plasmatică maximă (Tmax): atinge maximul în 2-6 ore.
• Interacțiunea cu alimentele grase: pot crește absorbția, fără o modificare relevantă clinic.
• Absorbție intestinală: se absoarbe prin difuziune pasivă și poate fi evacuat de glicoproteina P (P-gp).
• Sensibilitate la pH: medicamentele care reduc aciditatea gastrică (precum inhibitorii pompei de protoni) pot scădea absorbția.
• Pentru absorbție optimă, se recomandă administrarea lazertinibului cu apă, pe nemâncate sau după masă.

Distribuție

• Se distribuie larg în țesuturi (volum de distribuție: 2,091 L)
• Poate traversa bariera hematoencefalică și poate fi eficient în metastazele cerebrale
• Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 66-82%
• Traversează ușor membranele celulare (structură lipofilă)

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat prin CYP3A4.
• Căi principale de metabolizare: oxidare și conjugare.
• Nu are metabolit activ; medicamentul propriu-zis este componenta eficientă.
• Trebuie utilizat cu prudență în insuficiența hepatică, deoarece metabolizarea poate încetini și concentrația plasmatică poate crește.

Eliminare 

• Lazertinib este îndepărtat din organism, în general, prin urină și fecale.
• Este însă eliminat în principal prin sistemul hepatobiliar (ficat, bilă, intestin, fecale).
• Proporția eliminată urinar este mică, indicând că funcția renală nu determină clearance-ul medicamentului.

Schema de dozare 

• Doza recomandată: 240 mg/zi (doză unică, oral)
• Ajustări prin reducerea dozei: Dacă apar efecte adverse, poate fi redusă la 160 mg/zi sau 120 mg/zi.
• Risc de supradozaj: Pot apărea QT prelungit, efecte adverse neurologice și hepatotoxicitate.
• Insuficiență hepatică/renală: În insuficiența severă poate fi necesară ajustarea dozei.

Interacțiuni medicamentoase 

• Interacțiuni cu inhibitorii CYP3A4 (metabolizarea încetinește): Lazertinib este degradat în ficat de CYP3A4. Medicamentele care inhibă puternic această enzimă pot crește concentrația sanguină și toxicitatea. Exemple: ketoconazol, ritonavir, claritromicină. Dacă sunt utilizate, trebuie luată în considerare reducerea dozei.
• Interacțiuni cu inductorii CYP3A4 (metabolizarea se accelerează): Aceste medicamente stimulează CYP3A4 și accelerează degradarea lazertinibului, putând reduce eficacitatea. Exemple: rifampicină, carbamazepină, fenitoină, St. John’s Wort. Combinația trebuie evitată pe cât posibil; dacă este necesară, se poate planifica o creștere a dozei.
• Interacțiuni cu medicamentele care reduc aciditatea gastrică (absorbția scade): Absorbția intestinală a lazertinibului depinde de aciditatea gastrică. Când inhibitorii pompei de protoni sau blocantele H2 cresc pH-ul gastric, medicamentul se absoarbe mai puțin. Omeprazol, pantoprazol, ranitidină. Aceste medicamente trebuie luate cu câteva ore înainte sau după lazertinib.
• Combinații cu medicamente care prelungesc QT (risc cardiac): Lazertinib poate influența ritmul cardiac și prelungi QT. Administrarea cu medicamente cu același efect crește riscul de aritmie. Amiodaronă, citalopram, levofloxacină. Dacă sunt utilizate împreună, ritmul trebuie monitorizat prin EKG.
• Inhibitori/inductori ai glicoproteinei P (efect asupra concentrației intracelulare): Lazertinib poate fi influențat de transportorul P-gp. Inhibitorii pot crește concentrația intracelulară, iar inductorii o pot reduce. Medicamente posibile: verapamil (inhibitor), rifampicină (inductor). Este necesară supraveghere și ajustarea dozei la nevoie.
• Combinații cu alți agenți țintiți (risc mare de interacțiuni): Administrarea lazertinibului cu alte terapii țintite (de exemplu, alți TKI sau anticorpi monoclonali) poate complica profilul efectelor. La planificarea unei combinații trebuie evaluate atent căile de metabolizare și mecanismele de acțiune.

Situații care necesită atenție

• Insuficiență hepatică: Lazertinib este metabolizat în ficat. La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară ajustarea dozei.
• Insuficiență renală: Trebuie utilizat cu prudență în insuficiența renală ușoară-moderată. Datele sunt limitate în insuficiența severă.
• Risc de prelungire QT: Lazertinib poate influența ritmul cardiac și prelungi QT. La pacienții cu boli cardiace trebuie urmărite EKG și electroliții.
• Toxicitate pulmonară (boală interstițială/pneumonită): Rareori poate apărea boală pulmonară interstițială. Dacă apar dificultăți respiratorii sau tuse, tratamentul trebuie oprit și situația evaluată.
• Reacții de hipersensibilitate: Pot apărea reacții alergice și erupții cutanate. În reacțiile severe, tratamentul trebuie oprit.
• Sarcină și alăptare: Utilizarea în sarcină nu este recomandată (poate afecta fătul). Nu trebuie utilizat în alăptare.
• Interacțiuni cu alte medicamente: Poate interacționa cu inhibitori și inductori CYP3A4. Medicamentele utilizate trebuie comunicate medicului.

Efecte adverse 

• Diaree 20-25%
• Constipație 15-20%
• Greață 15%
• Vărsături 10-12%
• Lipsa poftei de mâncare 10-15%
• Stomatită (leziuni în gură) 5-10%
• Erupție cutanată 25-30%
• Mâncărime 10-15%
• Piele uscată 10%
• Reacții cutanate alergice (erupție, înroșire, urticarie) 5-10%
• Durere de cap 10-12%
• Parestezie (amorțeală, furnicături) 5-8%
• Dureri musculare 10%
• Dureri articulare 5%
• Prelungire QT (risc de aritmie) 2-5%
• Tromboembolism venos (cheag intravascular) 1-3%
• Toxicitate pulmonară <1%
• Creșterea enzimelor hepatice (SGOT/SGPT) 8-12%
• Disfuncție renală <1%
• Uscăciune oculară 5%
• Tulburări de vedere (vedere încețoșată, sensibilitate la lumină) 3-5%
• Oboseală 20%
• Tulburări de gust (disgeuzie) 5%
• Amețeli 8-10%
• Uscăciunea gurii 5-8%