لازرتینیب (Lazcluze) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 19 اوت 2024)
• نام روی بسته: Lazcluze
• نام مادهٔ مؤثره: Lazertinib
• روش مصرف: خوراکی، قرص روکش‌دار
• رده: مهارکنندهٔ تیروزین کیناز EGFR
• دسته: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Janssen Biotech, Inc.
• عرضه در ترکیه: از طریق اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) قابل تهیه است.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) پیشرفته یا متاستاتیک با حذف‌های اگزون 19 یا جهش‌های L858R اگزون 21 در EGFR

Lazcluze چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Lazcluze یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز با مادهٔ مؤثرهٔ لازرتینیب است که برای درمان سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) استفاده می‌شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

لازرتینیب با مهار فعالیت تیروزین کیناز EGFR عمل می‌کند. EGFR پروتئینی است که رشد و تقسیم سلول را کنترل می‌کند. در سلول‌های سرطان ریه، EGFR اغلب بیش‌فعال است و این وضعیت به رشد کنترل‌نشدهٔ سلول‌های سرطانی منجر می‌شود. لازرتینیب با مسدودکردن فعالیت EGFR، رشد و گسترش سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد.

تاریخچهٔ تأیید FDA برای لازرتینیب (Lazcluze)

• 19 مه 2021: داده‌های به‌روزشدهٔ ترکیب آمیوانتاماب و لازرتینیب، در بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک دارای جهش EGFR که پس از اوسیمرتینیب عود کرده بودند، پاسخ‌های پایدار و فعالیت بالینی نشان داد.
• 9 سپتامبر 2021: داده‌های جدید ترکیب Rybrevant (amivantamab-vmjw) و لازرتینیب نشان دادند در بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک که پس از اوسیمرتینیب و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده بودند، اثر اولیه وجود دارد.
• 26 ژوئیهٔ 2022: Janssen داده‌های جدیدی اعلام کرد که از ایمنی و اثربخشی ترکیب Rybrevant و لازرتینیب در بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک با جهش EGFR حمایت می‌کردند.
• 4 ژوئن 2023: داده‌های بلندمدت جدید مطالعهٔ CHRYSALIS نشان دادند در کاربرد خط اول ترکیب RYBREVANT® و لازرتینیب برای بیماران درمان‌نشدهٔ سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک پیشرفته با جهش EGFR، پس از 33.6 ماه پیگیری هنوز میانهٔ بقای بدون پیشرفت حاصل نشده بود.
• 23 اکتبر 2023: مطالعهٔ تحول‌آفرین فاز 3 MARIPOSA نشان داد ترکیب RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) و لازرتینیب در بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک با جهش EGFR، خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را در مقایسه با اوسیمرتینیب %30 کاهش داده است.
• 23 اکتبر 2023: مطالعهٔ فاز 3 MARIPOSA-2 نشان داد RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) و لازرتینیب، همراه با شیمی‌درمانی یا بدون آن، در بیماران پس از اوسیمرتینیب، خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را به‌ترتیب %56 و %52 کاهش داده‌اند.
• 3 ژوئن 2024: نتایج چشمگیر مطالعهٔ PALOMA-2 نشان داد ترکیب آمیوانتاماب زیرجلدی و لازرتینیب در بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک با جهش EGFR، پاسخ توموری معنادار از نظر بالینی و نمایهٔ ایمنی بهبودیافته داشته است.
• 20 اوت 2024: FDA ترکیب Rybrevant (amivantamab-vmjw) و Lazcluze (لازرتینیب) را برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ ریه با جهش EGFR تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

Lazcluze با مادهٔ مؤثرهٔ لازرتینیب در گروه داروهای فاقد مجوز وزارت بهداشت جمهوری ترکیه قرار دارد و می‌توان آن را با مجوز مصرف داروی خارجی به ترکیه وارد کرد. این فرایند از طریق اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) انجام می‌شود.

فرایند مصرف داروی خارجی:

• برای بیمارانی که به درمان نیاز دارند، انکولوژیست مسئول درمان بیمار باید از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه درخواست مجوز مصرف داروی خارجی کند.
• پس از دریافت مجوز می‌توان داروی Lazcluze را از خارج از کشور و از طریق اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) تهیه کرد.
• این روش فرایندی رسمی برای تسهیل و تسریع دسترسی بیماران به درمان است.
• Lazcluze تحت پوشش سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) قرار نگرفته است و بیمار باید هزینهٔ دارو را خود تأمین کند.

سازوکارهای مقاومت

• ایجاد جهش‌های جدید EGFR: جهش‌های ثانویه مانند جهش C797S می‌توانند مانع اتصال لازرتینیب به EGFR شوند و دارو را بی‌اثر کنند.
• تقویت ژن MET: سلول‌ها می‌توانند با دورزدن مسیر پیام‌رسانی EGFR، از طریق MET پیام رشد جایگزین ایجاد کنند. این وضعیت ایجاد مقاومت به داروهای هدف‌گیرندهٔ EGFR را تحریک می‌کند.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: مسیرهایی مانند HER2، RAS، RAF، MEK، PI3K، AKT و mTOR ممکن است فعال شوند و رشد سلولی را مستقل از EGFR ادامه دهند. این سازوکارها بقای سلول سرطانی را از راه‌های مختلف فراهم می‌کنند.
• تبدیل فنوتیپی: تبدیل به سرطان ریهٔ سلول‌کوچک (SCLC) ممکن است در برخی بیماران باعث شود KHDAK دارای جهش EGFR با تغییر ویژگی‌های سلولی به نوع دیگری از تومور تبدیل شود. این تبدیل معمولاً با از دست‌رفتن ژن‌های RB1 و TP53 ارتباط دارد.
• افزایش بیرون‌رانی دارو: ناقل‌های دارو در غشای سلول مانند P-گلیکوپروتئین (P-gp) ممکن است با افزایش پمپاژ لازرتینیب به خارج سلول، اثربخشی درون‌سلولی آن را کاهش دهند.

جذب

• لازرتینیب در مصرف خوراکی فراهمی زیستی بالایی دارد.
• حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax): طی 2-6 ساعت به بالاترین سطح می‌رسد.
• تداخل با غذای چرب: مصرف همراه غذاهای چرب ممکن است جذب را افزایش دهد، اما تغییر معنادار بالینی ایجاد نمی‌کند.
• جذب روده‌ای: با انتشار غیرفعال از روده جذب می‌شود و ممکن است توسط P-گلیکوپروتئین (P-gp) به بیرون رانده شود.
• حساسیت به pH: داروهای کاهش‌دهندهٔ اسید معده، مانند مهارکننده‌های پمپ پروتون، ممکن است جذب را کاهش دهند.
• برای جذب مطلوب لازرتینیب، مصرف همراه آب با معدهٔ خالی یا همراه غذا توصیه می‌شود.

توزیع

• در بافت‌ها به‌طور گسترده پخش می‌شود (حجم توزیع: 2,091 L)
• می‌تواند از سد خونی‌مغزی عبور کند و ممکن است در متاستازهای مغزی مؤثر باشد
• به میزان %66-82 به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود
• به‌آسانی از غشاهای سلولی عبور می‌کند (ساختار چربی‌دوست)

متابولیسم

• در کبد توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
• مسیرهای اصلی متابولیسم: اکسیداسیون و کونژوگاسیون.
• متابولیت فعال ندارد و خود دارو جزء مؤثر است.
• در بیماران مبتلا به نارسایی کبد باید با احتیاط مصرف شود، زیرا ممکن است متابولیسم کند شود و سطح پلاسمایی دارو افزایش یابد.

دفع 

• حذف لازرتینیب از بدن معمولاً از راه ادرار و مدفوع انجام می‌شود.
• اما عمدتاً از طریق دستگاه کبدی‌صفراوی، شامل کبد، صفرا، روده و مدفوع، دفع می‌شود.
• بخش دفع‌شده در ادرار اندک است؛ این موضوع نشان می‌دهد عملکرد کلیه عامل تعیین‌کنندهٔ پاک‌سازی دارو نیست.

محدودهٔ دوز 

• دوز توصیه‌شده: 240 mg در روز (تک‌دوز، خوراکی)
• تنظیم به دوز پایین‌تر: در صورت بروز عوارض جانبی می‌توان دوز را به 160 mg در روز یا 120 mg در روز کاهش داد.
• خطر مصرف بیش‌ازحد: ممکن است طولانی‌شدن QT، عوارض عصبی و سمیت کبدی دیده شود.
• نارسایی کبد/کلیه: در نارسایی شدید ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.

تداخل‌های دارویی 

• تداخل با مهارکننده‌های CYP3A4 (کندشدن متابولیسم): لازرتینیب در کبد توسط آنزیم CYP3A4 تجزیه می‌شود. داروهایی که این آنزیم را به‌شدت مهار می‌کنند ممکن است با افزایش سطح خونی لازرتینیب، خطر سمیت را بالا ببرند. نمونه‌ها: کتوکونازول، ریتوناویر و کلاریترومایسین. در صورت مصرف این داروها باید کاهش دوز در نظر گرفته شود.
• تداخل با القاکننده‌های CYP3A4 (تسریع متابولیسم): این گروه داروها با تحریک آنزیم CYP3A4 باعث تجزیهٔ سریع‌تر لازرتینیب می‌شوند. این وضعیت ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهد. نمونه‌ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین و St. John’s Wort. در صورت امکان باید از این ترکیب پرهیز کرد؛ در صورت نیاز می‌توان افزایش دوز را برنامه‌ریزی کرد.
• تداخل با داروهای کاهش‌دهندهٔ اسید معده (کاهش جذب): جذب روده‌ای لازرتینیب به اسید معده وابسته است. هنگامی که مهارکننده‌های پمپ پروتون یا مسدودکننده‌های گیرندهٔ H2، سطح pH معده را افزایش می‌دهند، دارو کمتر جذب می‌شود. امپرازول، پنتوپرازول و رانیتیدین. این داروها باید چند ساعت پیش یا پس از لازرتینیب مصرف شوند.
• ترکیب با داروهای طولانی‌کنندهٔ فاصلهٔ QT (خطر قلبی): لازرتینیب ممکن است با اثر بر ریتم قلب، فاصلهٔ QT را طولانی کند. مصرف همراه داروهای دارای همان اثر، خطر آریتمی را افزایش می‌دهد. آمیودارون، سیتالوپرام و لووفلوکساسین. در مصرف هم‌زمان باید ریتم قلب با EKG پایش شود.
• مهارکننده‌ها/القاکننده‌های P-گلیکوپروتئین (اثر بر سطح درون‌سلولی): لازرتینیب ممکن است از سامانهٔ ناقل P-gp تأثیر بپذیرد. مهارکننده‌های این سامانه ممکن است سطح درون‌سلولی دارو را افزایش دهند و القاکننده‌ها آن را کاهش دهند. داروهای مؤثر احتمالی: وراپامیل (مهارکننده) و ریفامپین (القاکننده). مصرف باید تحت پایش باشد و در صورت نیاز دوز تنظیم شود.
• ترکیب با دیگر عوامل هدفمند (خطر بالای تداخل): هنگام مصرف لازرتینیب همراه با دیگر داروهای هدفمند، مانند TKIهای دیگر یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، نمایهٔ اثر ممکن است پیچیده شود. در صورت برنامه‌ریزی ترکیب، مسیرهای متابولیسم و سازوکار اثر داروها باید با دقت ارزیابی شوند.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• نارسایی کبد: لازرتینیب در کبد متابولیزه می‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبد ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
• نارسایی کلیه: در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه باید با احتیاط مصرف شود. داده‌ها در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه محدود است.
• خطر طولانی‌شدن QT: لازرتینیب ممکن است بر ریتم قلب اثر بگذارد و QT را طولانی کند. در بیماران دارای بیماری قلبی، EKG و سطح الکترولیت‌ها باید پیگیری شوند.
• سمیت ریوی (بیماری بینابینی ریه/پنومونیت): به‌ندرت ممکن است بیماری بینابینی ریه ایجاد شود. در صورت دشواری تنفس یا سرفه باید درمان قطع و ارزیابی انجام شود.
• واکنش‌های بیش‌حساسیتی: ممکن است واکنش‌های حساسیتی و بثورات پوستی دیده شوند. در واکنش‌های شدید باید درمان قطع شود.
• بارداری و شیردهی: مصرف در بارداری توصیه نمی‌شود، زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند. در شیردهی نباید مصرف شود.
• تداخل با دیگر داروها: ممکن است با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 تداخل داشته باشد. داروهای مصرفی باید به پزشک اطلاع داده شوند.

عوارض جانبی 

• اسهال %20-25
• یبوست %15-20
• تهوع %15
• استفراغ %10-12
• بی‌اشتهایی %10-15
• استوماتیت (زخم‌های دهان) %5-10
• بثورات %25-30
• خارش %10-15
• خشکی پوست %10
• واکنش‌های حساسیتی پوست (بثورات، قرمزی، کهیر) %5-10
• سردرد %10-12
• پارستزی (بی‌حسی، گزگز) %5-8
• درد عضلانی %10
• درد مفاصل %5
• طولانی‌شدن QT (خطر اختلال ریتم قلب) %2-5
• ترومبوآمبولی وریدی (لختهٔ داخل رگ) %1-3
• سمیت ریوی <%1
• افزایش آنزیم‌های کبدی (افزایش SGOT/SGPT) %8-12
• اختلال عملکرد کلیه <%1
• خشکی چشم %5
• اختلالات بینایی (تاری دید، حساسیت به نور) %3-5
• خستگی %20
• اختلال چشایی (دیس‌گوزی) %5
• سرگیجه %8-10
• خشکی دهان %5-8