Что такое лазертиниб (Lazcluze)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 19 августа 2024 года)
• Название на упаковке: Lazcluze
• Действующее вещество: Лазертиниб
• Способ применения: Внутрь, таблетки, покрытые плёночной оболочкой
• Класс: Ингибитор тирозинкиназы EGFR
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: Janssen Biotech, Inc.
• Доступность в Турции: Может быть получен через TEB.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с делециями экзона 19 либо мутацией L858R экзона 21 EGFR

Что такое Lazcluze и как он действует?

Lazcluze — ингибитор тирозинкиназы с действующим веществом лазертиниб, применяемый при распространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Каков механизм действия?

Лазертиниб подавляет тирозинкиназную активность EGFR — белка, регулирующего рост и деление клеток. В клетках рака лёгкого EGFR часто чрезмерно активен, что вызывает неконтролируемый рост. Блокируя активность EGFR, лазертиниб уменьшает рост и распространение раковых клеток.

История одобрения лазертиниба (Lazcluze) FDA

• 19 мая 2021 года: Обновлённые данные о комбинации амивантамаба и лазертиниба показали стойкие ответы и клиническую активность у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ и рецидивом после осимертиниба.
• 9 сентября 2021 года:Новые данные о комбинации Rybrevant (амивантамаб-vmjw) с лазертинибом показали раннюю активность у пациентов с НМРЛ, прогрессирующим после осимертиниба и химиотерапии на основе платины.
• 26 июля 2022 года: Janssen объявила новые данные, подтверждающие безопасность и эффективность комбинации Rybrevant и лазертиниба у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ.
• 4 июня 2023 года: Новые долгосрочные данные CHRYSALIS показали, что при применении RYBREVANT® и лазертиниба в первой линии у ранее не леченных пациентов с распространённым EGFR-мутантным НМРЛ медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута после 33,6 месяца наблюдения.
• 23 октября 2023 года:Ключевое исследование фазы 3 MARIPOSA показало, что комбинация RYBREVANT® (амивантамаб-vmjw) с лазертинибом снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 30% по сравнению с осимертинибом у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ.
• 23 октября 2023 года: Исследование фазы 3 MARIPOSA-2 показало, что RYBREVANT® (амивантамаб-vmjw) и лазертиниб после осимертиниба, применяемые с химиотерапией или без неё, снижали риск прогрессирования заболевания или смерти соответственно на 56% и 52%.
• 3 июня 2024 года: Впечатляющие результаты PALOMA-2 показали, что комбинация подкожного амивантамаба и лазертиниба обеспечивает клинически значимый опухолевый ответ и улучшенный профиль безопасности у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ.
• 20 августа 2024 года:FDA одобрило комбинацию Rybrevant (амивантамаб-vmjw) с Lazcluze (лазертинибом) для пациентов с распространённым EGFR-мутантным раком лёгкого.

Регистрация в Турции

Lazcluze с действующим веществом лазертиниб может ввозиться в Турцию как препарат, не зарегистрированный Министерством здравоохранения, по разрешению на применение лекарства из-за рубежа. Процедура осуществляется через Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB).

Процедура применения лекарства из-за рубежа:

• Для пациентов, которым необходимо такое лечение, наблюдающий онколог должен запросить у Министерства здравоохранения Турции разрешение на применение препарата из-за рубежа.
• После получения разрешения Lazcluze может быть доставлен из-за рубежа через Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB).
• Это официальная процедура, направленная на облегчение и ускорение доступа пациентов к лечению.
• Lazcluze не включён в возмещение SGK — системы социального страхования; пациент должен самостоятельно оплачивать препарат.

Механизмы устойчивости

• Возникновение новых мутаций EGFR: Вторичные мутации, например C797S, препятствуют связыванию лазертиниба с EGFR и могут делать препарат неэффективным.
• Амплификация гена MET: Клетки могут обходить сигнальный путь EGFR и формировать альтернативный сигнал роста через MET. Это способствует устойчивости к препаратам, нацеленным на EGFR.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Активация HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT и mTOR позволяет поддерживать рост клеток независимо от EGFR. Эти механизмы обеспечивают выживание раковых клеток за счёт других путей.
• Фенотипическая трансформация: У некоторых пациентов EGFR-мутантный НМРЛ может изменять клеточные характеристики и переходить в другой тип опухоли — мелкоклеточный рак лёгкого (SCLC). Обычно такая трансформация связана с утратой генов RB1 и TP53.
• Усиленное выведение препарата из клетки: Транспортёры лекарств в клеточной мембране, например P-гликопротеин (P-gp), могут усиливать выкачивание лазертиниба из клетки и уменьшать его внутриклеточную эффективность.

Всасывание

• Лазертиниб обладает высокой биодоступностью при приёме внутрь.
• Максимальная концентрация в плазме (Tmax): пик достигается через 2-6 часов.
• Взаимодействие с жирной пищей: приём с жирной едой может усиливать всасывание, но не вызывает клинически значимых изменений.
• Всасывание в кишечнике: поступает путём пассивной диффузии и может выводиться обратно P-гликопротеином (P-gp).
• Чувствительность к pH: средства, уменьшающие кислотность желудка, например ингибиторы протонной помпы, могут снижать всасывание.
• Для оптимального всасывания рекомендуется принимать лазертиниб с водой натощак или с пищей.

Распределение

• Широко распределяется в тканях (объём распределения: 2,091 L)
• Может проникать через гематоэнцефалический барьер и быть эффективным при метастазах в головной мозг
• Связывание с белками плазмы — 66-82%
• Легко проникает через клеточные мембраны благодаря липофильной структуре

Метаболизм

• Метаболизируется в печени ферментом CYP3A4.
• Основные пути метаболизма — окисление и конъюгация.
• Активных метаболитов нет; действующим компонентом является сам препарат.
• При печёночной недостаточности необходима осторожность: метаболизм может замедляться, а концентрация препарата в плазме — повышаться.

Выведение 

• Лазертиниб выводится из организма с мочой и калом.
• Преимущественно выведение происходит через гепатобилиарную систему — печень, желчь, кишечник и кал.
• Доля выведения с мочой мала, что указывает на отсутствие определяющей роли функции почек в очищении организма от препарата.

Режим дозирования 

• Рекомендуемая доза: 240 mg/день однократно внутрь
• Снижение дозы: При нежелательных явлениях можно снизить дозу до 160 mg/день или 120 mg/день.
• Риск передозировки: Возможны удлинение QT, неврологические нежелательные явления и гепатотоксичность.
• Печёночная/почечная недостаточность: При тяжёлой недостаточности может потребоваться коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия 

• Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (замедление метаболизма): Лазертиниб расщепляется в печени ферментом CYP3A4. Препараты, сильно подавляющие этот фермент, могут повышать концентрацию лазертиниба в крови и риск токсичности. Примеры: кетоконазол, ритонавир и кларитромицин. При их применении следует рассмотреть снижение дозы.
• Взаимодействие с индукторами CYP3A4 (ускорение метаболизма): Эти препараты стимулируют CYP3A4 и ускоряют распад лазертиниба, что может уменьшать его эффективность. Примеры: рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой. По возможности сочетания следует избегать; при необходимости можно планировать повышение дозы.
• Взаимодействие со средствами, снижающими кислотность желудка (уменьшение всасывания): Всасывание лазертиниба в кишечнике зависит от кислотности желудка. Когда ингибиторы протонной помпы или блокаторы H2-рецепторов повышают pH, препарат всасывается хуже. Примеры: омепразол, пантопразол и ранитидин. Их следует принимать за несколько часов до лазертиниба или после него.
• Сочетание с препаратами, удлиняющими QT (кардиальный риск): Лазертиниб может влиять на сердечный ритм и удлинять интервал QT. Сочетание с препаратами, обладающими таким же эффектом, повышает риск аритмии. Примеры: амиодарон, циталопрам и левофлоксацин. При совместном применении необходим контроль ритма по ЭКГ.
• Ингибиторы/индукторы P-гликопротеина (влияние на внутриклеточную концентрацию): На лазертиниб может влиять транспортная система P-gp. Её ингибиторы способны повышать внутриклеточную концентрацию препарата, а индукторы — снижать. Возможные взаимодействующие средства: верапамил — ингибитор и рифампицин — индуктор. Необходимо наблюдение, а при необходимости — коррекция дозы.
• Комбинация с другими таргетными препаратами (высокий риск взаимодействий): При сочетании лазертиниба с другими таргетными средствами, например другими TKI или моноклональными антителами, профиль действия может усложняться. При планировании комбинации следует тщательно оценить пути метаболизма и механизмы действия препаратов.

Ситуации, требующие внимания

• Печёночная недостаточность: Лазертиниб метаболизируется в печени. При тяжёлой печёночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы.
• Почечная недостаточность: При лёгкой или умеренной почечной недостаточности необходима осторожность. Данные при тяжёлой почечной недостаточности ограничены.
• Риск удлинения QT:Лазертиниб может влиять на сердечный ритм и удлинять QT. При заболеваниях сердца следует контролировать ЭКГ и уровень электролитов.
• Лёгочная токсичность (интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит): В редких случаях возможно интерстициальное заболевание лёгких. При затруднении дыхания или кашле лечение следует прекратить и провести обследование.
• Реакции гиперчувствительности: Возможны аллергические реакции и кожная сыпь. При тяжёлых реакциях лечение следует прекратить.
• Беременность и грудное вскармливание: Применение при беременности не рекомендуется: возможно повреждение плода. Во время грудного вскармливания применять нельзя.
• Взаимодействие с другими лекарствами: Возможны взаимодействия с ингибиторами и индукторами CYP3A4. Следует сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Нежелательные явления 

• Диарея — 20-25%
• Запор — 15-20%
• Тошнота — 15%
• Рвота — 10-12%
• Снижение аппетита — 10-15%
• Стоматит (язвы во рту) — 5-10%
• Сыпь — 25-30%
• Зуд — 10-15%
• Сухость кожи — 10%
• Аллергические кожные реакции (сыпь, покраснение, крапивница) — 5-10%
• Головная боль — 10-12%
• Парестезии (онемение, покалывание) — 5-8%
• Мышечная боль — 10%
• Боль в суставах — 5%
• Удлинение QT (риск нарушения ритма) — 2-5%
• Венозная тромбоэмболия (внутрисосудистый тромб) — 1-3%
• Лёгочная токсичность — <1%
• Повышение печёночных ферментов (SGOT/SGPT) — 8-12%
• Нарушение функции почек — <1%
• Сухость глаз — 5%
• Нарушения зрения (затуманивание, светочувствительность) — 3-5%
• Утомляемость — 20%
• Нарушение вкуса (дисгевзия) — 5%
• Головокружение — 8-10%
• Сухость во рту — 5-8%