რა არის ლაზერტინიბი (Lazcluze)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 19 აგვისტო, 2024)
• შეფუთვაზე დასახელება: Lazcluze
• მოქმედი ნივთიერება: ლაზერტინიბი
• მიღების ფორმა: პერორალური, შემოგარსული ტაბლეტი
• კლასი: EGFR ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: სამიზნე საშუალება
• მწარმოებელი: Janssen Biotech, Inc.
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: მიღება შესაძლებელია თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) მეშვეობით.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC), EGFR-ის მე-19 ეგზონის დელეციით ან მე-21 ეგზონის L858R მუტაციით

რა არის Lazcluze და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Lazcluze ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ლაზერტინიბი და რომელიც გამოიყენება შორსწასული ან მეტასტაზური, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ლაზერტინიბი EGFR-ის ტიროზინკინაზურ აქტივობას თრგუნავს. EGFR უჯრედის ზრდისა და გაყოფის მაკონტროლებელი ცილაა. ფილტვის კიბოს უჯრედებში ის ხშირად ჭარბად აქტიურია, რაც კიბოს უჯრედების უკონტროლო ზრდას იწვევს. EGFR-ის აქტივობის ბლოკირებით ლაზერტინიბი კიბოს უჯრედების ზრდასა და გავრცელებას ამცირებს.

ლაზერტინიბის (Lazcluze) FDA-ს დამტკიცების ისტორია

• 19 მაისი, 2021: ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციის განახლებულმა მონაცემებმა ოსიმერტინიბის შემდეგ რეციდივის მქონე EGFR-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში მდგრადი პასუხები და კლინიკური აქტივობა აჩვენა.
• 9 სექტემბერი, 2021: Rybrevant-ის (amivantamab-vmjw) და ლაზერტინიბის კომბინაციის ახალმა მონაცემებმა ადრეული მოქმედება აჩვენა ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში, რომელთა დაავადება ოსიმერტინიბისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირებდა.
• 26 ივლისი, 2022: Janssen-მა გამოაცხადა ახალი მონაცემები, რომლებიც Rybrevant-ისა და ლაზერტინიბის კომბინაციის უსაფრთხოებასა და ეფექტიანობას მხარს უჭერდა EGFR-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში.
• 4 ივნისი, 2023: CHRYSALIS კვლევის ახალმა ხანგრძლივმა მონაცემებმა აჩვენა, რომ მანამდე უმკურნალებ EGFR-მუტანტური შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში პირველი ხაზის RYBREVANT®-ისა და ლაზერტინიბის კომბინაციით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 33,6-თვიანი დაკვირვების შემდეგ ჯერ მიღწეული არ იყო.
• 23 ოქტომბერი, 2023: გარდამტეხმა 3 ფაზის MARIPOSA კვლევამ აჩვენა, რომ RYBREVANT®-ისა (amivantamab-vmjw) და ლაზერტინიბის კომბინაცია EGFR-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში ოსიმერტინიბთან შედარებით დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკს 30%-ით ამცირებდა.
• 23 ოქტომბერი, 2023: 3 ფაზის MARIPOSA-2 კვლევამ აჩვენა, რომ ოსიმერტინიბის შემდეგ პაციენტებში ქიმიოთერაპიასთან ერთად ან მის გარეშე გამოყენებული RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) და ლაზერტინიბი დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკს, შესაბამისად, 56%-ით და 52%-ით ამცირებდა.
• 3 ივნისი, 2024: PALOMA-2 კვლევის შთამბეჭდავმა შედეგებმა აჩვენა, რომ კანქვეშა ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციას EGFR-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში კლინიკურად მნიშვნელოვანი სიმსივნური პასუხი და გაუმჯობესებული უსაფრთხოების პროფილი ჰქონდა.
• 20 აგვისტო, 2024: FDA-მ EGFR-მუტანტური შორსწასული ფილტვის კიბოს პაციენტებისთვის Rybrevant-ის (amivantamab-vmjw) და Lazcluze-ის (ლაზერტინიბი) კომბინაცია დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

Lazcluze, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ლაზერტინიბი, თურქეთში ჯანდაცვის სამინისტროს მიერ დაურეგისტრირებელი პრეპარატების ფარგლებში, უცხოეთიდან მედიკამენტის გამოყენების ნებართვით შეიძლება შემოიტანონ. პროცესი თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) მეშვეობით მიმდინარეობს.

უცხოეთიდან მედიკამენტის გამოყენების პროცესი:

• მკურნალობის საჭიროების მქონე პაციენტებისთვის მკურნალმა კლინიკურმა ონკოლოგმა თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს უცხოეთიდან მედიკამენტის გამოყენების ნებართვა უნდა სთხოვოს.
• ნებართვის შემდეგ Lazcluze-ის უცხოეთიდან მიღება თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) მეშვეობით შეიძლება.
• ეს ოფიციალური პროცედურაა პაციენტებისთვის მკურნალობაზე წვდომის გასამარტივებლად და დასაჩქარებლად.
• Lazcluze თურქეთის SGK-ის (სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულება) ანაზღაურების ფარგლებში არ შედის; პაციენტმა პრეპარატი თავად უნდა დააფინანსოს.

რეზისტენტობის მექანიზმები

• ახალი EGFR მუტაციების განვითარება: C797S-ის მსგავსმა მეორეულმა მუტაციებმა ლაზერტინიბის EGFR-თან შეკავშირება შეიძლება შეაფერხოს და პრეპარატი არაეფექტიანი გახადოს.
• MET გენის ამპლიფიკაცია: უჯრედებს EGFR სასიგნალო გზის გვერდის ავლით MET-ის მეშვეობით ზრდის ალტერნატიული სიგნალის შექმნა შეუძლია. ეს EGFR-ზე მიმართული პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის განვითარებას იწვევს.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: HER2, RAS, RAF, MEK, PI3K, AKT და mTOR გზების გააქტიურებით უჯრედის ზრდა შეიძლება EGFR-ისგან დამოუკიდებლად გაგრძელდეს. ეს მექანიზმები კიბოს უჯრედს სხვადასხვა გზით გადარჩენის საშუალებას აძლევს.
• ფენოტიპური გარდაქმნა: ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოდ (SCLC) გარდაქმნისას ზოგიერთ პაციენტში EGFR-მუტანტური NSCLC უჯრედულ მახასიათებლებს იცვლის და სხვა ტიპის სიმსივნედ იქცევა. ეს გარდაქმნა, ჩვეულებრივ, RB1 და TP53 გენების დაკარგვასთან არის დაკავშირებული.
• პრეპარატის გამოდევნის ზრდა: უჯრედის მემბრანაში არსებული გადამტანები, მაგალითად P-გლიკოპროტეინი (P-gp), ლაზერტინიბის უჯრედიდან გამოდევნას შეიძლება აძლიერებდეს და მის უჯრედშიდა ეფექტიანობას ამცირებდეს.

შეწოვა

• პერორალურად მიღებისას ლაზერტინიბს მაღალი ბიოშეღწევადობა აქვს.
• პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Tmax): უმაღლეს დონეს 2-6 საათში აღწევს.
• ურთიერთქმედება ცხიმიან საკვებთან: ერთად მიღებამ შეწოვა შეიძლება გაზარდოს, თუმცა კლინიკურად მნიშვნელოვან ცვლილებას არ ქმნის.
• ნაწლავიდან შეწოვა: შეიწოვება პასიური დიფუზიით და P-გლიკოპროტეინით (P-gp) შეიძლება გამოიდევნოს.
• pH-ისადმი მგრძნობელობა: კუჭის მჟავის დამაქვეითებელმა საშუალებებმა (მაგალითად, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებმა) შეწოვა შეიძლება შეამციროს.
• ოპტიმალური შეწოვისთვის რეკომენდებულია ლაზერტინიბის წყლით მიღება უზმოზე ან საკვებთან.

განაწილება

• ქსოვილებში ფართოდ ვრცელდება (განაწილების მოცულობა: 2,091 L)
• შეუძლია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვა და ტვინის მეტასტაზებში შეიძლება ეფექტიანი იყოს
• პლაზმის ცილებს 66-82%-ით უკავშირდება
• უჯრედის მემბრანებს ადვილად გადის (ლიპოფილური აგებულება)

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით მეტაბოლიზდება.
• მეტაბოლიზმის ძირითადი გზები: ჟანგვა და კონიუგაცია.
• აქტიური მეტაბოლიტი არ აქვს; მოქმედი კომპონენტი თავად პრეპარატია.
• ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ, რადგან მეტაბოლიზმი შეიძლება შენელდეს და პლაზმაში პრეპარატის დონე გაიზარდოს.

გამოყოფა 

• ლაზერტინიბი ორგანიზმიდან, ჩვეულებრივ, შარდითა და განავლით გამოიყოფა.
• თუმცა ძირითადად ჰეპატობილიარული სისტემით (ღვიძლი, ნაღველი, ნაწლავი, განავალი) ელიმინირდება.
• შარდით გამოყოფილი წილი მცირეა, რაც მიუთითებს, რომ თირკმლის ფუნქცია პრეპარატის კლირენსისთვის გადამწყვეტი არ არის.

დოზირების ინტერვალი 

• რეკომენდებული დოზა: 240 mg დღეში (ერთჯერადი დოზა, პერორალურად)
• დოზის შემცირება: გვერდითი მოვლენებისას შეიძლება შემცირდეს დღეში 160 mg-მდე ან 120 mg-მდე.
• დოზის გადაჭარბების რისკი: შეიძლება QT-ის გახანგრძლივება, ნევროლოგიური გვერდითი მოვლენები და ჰეპატოტოქსიკურობა გამოვლინდეს.
• ღვიძლის/თირკმლის უკმარისობა: მძიმე უკმარისობისას შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები 

• ურთიერთქმედება CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (მეტაბოლიზმი ნელდება): ლაზერტინიბი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით იშლება. ამ ფერმენტის ძლიერ დამთრგუნველმა პრეპარატებმა სისხლში ლაზერტინიბის დონე შეიძლება გაზარდოს და ტოქსიკურობის რისკი მოამატოს. მაგალითები: კეტოკონაზოლი, რიტონავირი, კლარითრომიცინი. მათი გამოყენებისას დოზის შემცირება უნდა განიხილონ.
• ურთიერთქმედება CYP3A4 ინდუქტორებთან (მეტაბოლიზმი ჩქარდება): ამ ჯგუფის პრეპარატები CYP3A4 ფერმენტს ასტიმულირებს და ლაზერტინიბის უფრო სწრაფ დაშლას იწვევს. ამან ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. მაგალითები: რიფამპინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, St. John’s Wort. შეძლებისდაგვარად კომბინაციას უნდა მოერიდონ; საჭიროებისას დოზის გაზრდა შეიძლება დაიგეგმოს.
• ურთიერთქმედება კუჭის მჟავის დამაქვეითებელ საშუალებებთან (შეწოვა მცირდება): ლაზერტინიბის ნაწლავიდან შეწოვა კუჭის მჟავაზეა დამოკიდებული. როდესაც პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები ან H2 რეცეპტორის ბლოკერები კუჭის pH-ს ზრდის, ნაკლები პრეპარატი შეიწოვება. ომეპრაზოლი, პანტოპრაზოლი, რანიტიდინი. ეს საშუალებები ლაზერტინიბამდე ან მის შემდეგ რამდენიმე საათის შუალედით უნდა მიიღონ.
• კომბინაცია QT ინტერვალის გამახანგრძლივებელ საშუალებებთან (გულის რისკი): ლაზერტინიბმა გულის რიტმზე შეიძლება იმოქმედოს და QT ინტერვალი გაახანგრძლივოს. იგივე ეფექტის მქონე პრეპარატებთან ერთად გამოყენება არითმიის რისკს ზრდის. ამიოდარონი, ციტალოპრამი, ლევოფლოქსაცინი. ერთდროული გამოყენებისას გულის რიტმი ECG-ით უნდა გაკონტროლდეს.
• P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები/ინდუქტორები (უჯრედშიდა დონეზე მოქმედება): ლაზერტინიბზე P-gp სატრანსპორტო სისტემამ შეიძლება იმოქმედოს. მისმა ინჰიბიტორებმა პრეპარატის უჯრედშიდა დონე შეიძლება გაზარდოს, ინდუქტორებმა კი შეამციროს. შესაძლო მოქმედების მქონე საშუალებებია ვერაპამილი (ინჰიბიტორი), რიფამპინი (ინდუქტორი). საჭიროა დაკვირვებით გამოყენება და საჭიროებისას დოზის კორექცია.
• სხვა სამიზნე საშუალებებთან კომბინაცია (ურთიერთქმედების მაღალი რისკი): სხვა სამიზნე პრეპარატებთან (მაგალითად, სხვა TKI საშუალებებთან ან მონოკლონურ ანტისხეულებთან) ლაზერტინიბის ერთად გამოყენებისას მოქმედების პროფილი შეიძლება გართულდეს. კომბინაციის დაგეგმვისას პრეპარატების მეტაბოლური გზები და მოქმედების მექანიზმები ყურადღებით უნდა შეფასდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ღვიძლის უკმარისობა: ლაზერტინიბი ღვიძლში მეტაბოლიზდება. ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.
• თირკმლის უკმარისობა: მსუბუქი ან საშუალო თირკმლის უკმარისობისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ. მძიმე თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში მონაცემები შეზღუდულია.
• QT-ის გახანგრძლივების რისკი: ლაზერტინიბმა გულის რიტმზე შეიძლება იმოქმედოს და QT გაახანგრძლივოს. გულის დაავადების მქონე პაციენტებში ECG და ელექტროლიტების დონეები უნდა გაკონტროლდეს.
• ფილტვის ტოქსიკურობა (ILD/პნევმონიტი): იშვიათად შეიძლება ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ILD) განვითარდეს. სუნთქვის გაძნელების ან ხველისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს და შეფასება ჩატარდეს.
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები: შეიძლება ალერგიული რეაქციები და კანის გამონაყარი გამოვლინდეს. მძიმე რეაქციებისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას გამოყენება რეკომენდებული არ არის (შეიძლება ნაყოფი დააზიანოს). ძუძუთი კვებისას არ უნდა გამოიყენონ.
• ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან: შეიძლება CYP3A4 ინჰიბიტორებსა და ინდუქტორებთან ურთიერთქმედება ჰქონდეს. მიღებული პრეპარატების შესახებ ექიმს უნდა შეატყობინონ.

გვერდითი მოვლენები 

• დიარეა 20-25%
• ყაბზობა 15-20%
• გულისრევა 15%
• ღებინება 10-12%
• მადის დაქვეითება 10-15%
• სტომატიტი (პირის ღრუს წყლულები) 5-10%
• გამონაყარი 25-30%
• ქავილი 10-15%
• კანის სიმშრალე 10%
• კანის ალერგიული რეაქციები (გამონაყარი, სიწითლე, ჭინჭრის ციება) 5-10%
• თავის ტკივილი 10-12%
• პარესთეზია (დაბუჟება, ჩხვლეტა) 5-8%
• კუნთების ტკივილი 10%
• სახსრების ტკივილი 5%
• QT-ის გახანგრძლივება (არითმიის რისკი) 2-5%
• ვენური თრომბოემბოლია (სისხლძარღვშიდა თრომბი) 1-3%
• ფილტვის ტოქსიკურობა <1%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (SGOT/SGPT-ის ზრდა) 8-12%
• თირკმლის ფუნქციის დარღვევა <1%
• თვალის სიმშრალე 5%
• მხედველობის დარღვევები (მხედველობის დაბინდვა, სინათლისადმი მგრძნობელობა) 3-5%
• დაღლილობა 20%
• გემოს აღქმის დარღვევა (დისგევზია) 5%
• თავბრუსხვევა 8-10%
• პირის სიმშრალე 5-8%