ما هو Lorazepam (Ativan)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 30 سبتمبر 1977، من شركة Wyeth Pharmaceuticals)
• الاسم التجاري: Ativan (الاسم التجاري الأكثر شهرة)، ويباع أيضًا كدواء جنيس.
• المادة الفعالة: Lorazepam
• طريقة الإعطاء: أقراص فموية، محلول فموي، حقن (عضلية أو وريدية)
• الفئة: مشتق من البنزوديازيبين، مزيل للقلق، مهدئ، مضاد للاختلاجات
• التصنيف: دواء يستخدم لعلاج الأمراض النفسية والعصبية. ويستخدم دعمًا مضادًا للقيء (للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي)
• الشركة المصنعة: Wyeth. حاليًا العديد من الشركات المصنعة للأدوية الجنيسة (Pfizer، Teva، Sandoz وغيرها)
• التوزيع في تركيا: مرخص في تركيا ويمكن الحصول عليه من الصيدليات بوصفة طبية.
• السرطانات المعتمد لها: اضطرابات القلق، التهدئة قبل الجراحة، الحالة الصرعية (العلاج الإسعافي للنوبات الصرعية)، الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الكيميائي

ما هو Lorazepam (Ativan)؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Lorazepam دواء من فئة البنزوديازيبينات، له تأثيرات مثبطة على الجهاز العصبي المركزي. وأكثر استخداماته السريرية شيوعًا علاج اضطرابات القلق، وتوفير التهدئة القصيرة الأمد، والسيطرة على النوبات الصرعية، والعلاج الداعم في حالات مثل الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي. وهو عامل فعال في الاستخدام الحاد والقصير الأمد. يُصرف بوصفة طبية ويجب استخدامه بحذر بسبب احتمال التسبب بالاعتماد.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يعمل Lorazepam بتعزيز تأثير ناقل عصبي مثبط يسمى GABA (حمض غاما أمينوبوتيريك). ويرتبط بمستقبلات GABA-A في الدماغ فيزيد حساسيتها لـ GABA. يؤدي هذا الارتباط إلى دخول مزيد من أيونات الكلوريد إلى الخلية وانخفاض قابلية العصبونات للاستثارة. وبذلك يحدث تثبيط عام للجهاز العصبي. وتمنح هذه الآلية lorazepam تأثيرات مهدئة، ومزيلة للقلق، ومضادة للاختلاجات (مانعة للنوبات)، ومرخية للعضلات.

مدة تأثير الدواء متوسطة؛ ويتراوح عمره النصفي البلازمي عادة بين 10–20 ساعة. يُستقلب في الكبد، لكنه لا يُنتج مستقلبًا فعالًا بخلاف بعض البنزوديازيبينات الأخرى، مما يوفر ملف حركية دوائية أكثر قابلية للتنبؤ، خاصة لدى المسنين والمرضى ذوي وظائف الكبد الضعيفة.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 30 سبتمبر 1977: اعتُمد شكل الأقراص الفموية للعلاج القصير الأمد لاضطرابات القلق.
• 25 يوليو 1980: اعتُمد الشكل القابل للحقن لعلاج الحالة الصرعية والتهدئة قبل الجراحة.
• 27 أغسطس 2021: اعتُمدت كبسولة lorazepam ممتدة التحرر المسماة Loreev XR لعلاج اضطرابات القلق لدى البالغين.

الترخيص في تركيا

رُخص Lorazepam في تركيا من هيئة الأدوية والأجهزة الطبية التركية (TİTCK) التابعة لوزارة الصحة. ولا سيما أقراص Ativan Expidet 2,5 mg التي تطرحها شركة Pfizer في السوق بترخيص.

الاستطبابات العلاجية

الاستطبابات العلاجية المعتمدة لـ Lorazepam في تركيا هي:

• اضطرابات القلق: يستخدم في العلاج القصير الأمد لأعراض القلق.
• القلق المرتبط بالاكتئاب: فعال في العلاج القصير الأمد للقلق المصاحب لأعراض الاكتئاب.
• التهيئة الدوائية للجراحة: يستخدم للتهدئة قبل العملية الجراحية.
• الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الكيميائي: يستخدم بالإضافة إلى الأدوية القياسية المضادة للقيء في الوقاية والعلاج العرضي للغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي للسرطان.

حالة التعويض المالي

أدرجت مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) Lorazepam ضمن نطاق التعويض في استطبابات معينة. لكن هذا التعويض مشروط بوصف الدواء بوصفة خضراء واستخدامه وفق الاستطبابات المعنية.

السعر: أقراص Ativan 1 mg بسعر 159.49 TL، وأقراص Ativan 2.5 mg بسعر 284.26 TL.

آلية المقاومة

• تنظيم مستقبلات GABA-A: يعزز Lorazepam تأثير GABA بارتباطه بموقع ارتباط البنزوديازيبين في مركب مستقبل GABA-A. لكن الاستخدام الطويل قد يؤدي إلى خفض تنظيم مستقبلات GABA-A (انخفاض عدد المستقبلات) أو انخفاض حساسيتها (إزالة التحسس). ويستلزم ذلك ارتباط كمية أكبر من الدواء لتحقيق التأثير نفسه، ويظهر سريريًا على هيئة فعالية أقل (تحمل دوائي).
• التكيف العصبي والتعويض: يستجيب الجهاز العصبي المركزي بآليات اتزان داخلي للزيادة المستمرة في نشاط GABA. وتشمل هذه الاستجابات زيادة نشاط الأنظمة الاستثارية (مثل الغلوتامات), وتكيفات تهدف إلى إعادة التوازن العصبي إلى حالته السابقة. بسبب آليات التكيف هذه، يضعف تأثير lorazepam بمرور الوقت.
• التغيرات في الحركية الدوائية: يُستقلب Lorazepam في الكبد دون إنتاج مستقلب فعال. ولهذا يكون التحمل الحركي الدوائي أقل شيوعًا. لكن تكيف إنزيمات الكبد أو الفروق الفردية قد يكون لهما تأثير محدود مع الاستخدام المزمن.
• الاعتماد النفسي والمقاومة المتصورة: قد يصبح بعض المرضى معتمدين نفسيًا على الدواء، خاصة في اضطرابات القلق. وقد يطلبون جرعة أعلى لاعتقادهم أن تأثيره انخفض؛ مما قد يسبب شعورًا ذاتيًا بـ«المقاومة».

الامتصاص

• يُمتص بسرعة وبصورة جيدة عند تناوله عن طريق الفم.
• يتجاوز توافره الحيوي نحو %90.
• يصل عادة إلى التركيز البلازمي الأقصى خلال 1–2 ساعة.
• لا يؤثر تناوله مع الطعام في امتصاصه بصورة ذات دلالة.

التوزع

• يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة %85–90 (ولا سيما الألبومين).
• حجم التوزع (Vd): نحو 1.3 L/kg
• يعبر الحاجز الدموي الدماغي بسرعة، لذا تبدأ تأثيراته المركزية (المزيلة للقلق والمهدئة وغيرها) خلال وقت قصير.
• كما يمكنه عبور المشيمة والانتقال إلى حليب الأم، ولذلك ينبغي استخدامه بحذر أثناء الحمل والرضاعة.

الاستقلاب

• يُستقلب في الكبد.
• بخلاف كثير من البنزوديازيبينات الأخرى، لا يخضع lorazepam لاستقلاب المرحلة I (الأكسدة).
• بل يتحول عبر الاقتران بالغلوكورونيد في المرحلة II إلى مستقلب غير فعال دوائيًا يسمى lorazepam-glucuronide.
• يوفر ذلك ملف حركية دوائية أكثر قابلية للتنبؤ وأكثر أمانًا، خاصة لدى المسنين والأفراد ذوي اختلال وظائف الكبد.

الإطراح

• يُطرح Lorazepam ومستقلبه أساسًا في البول (نحو %88 منه خلال 96 ساعة في البول).
• قد يُطرح جزء صغير مع البراز.
• العمر النصفي للإطراح من البلازما: يتراوح عادة بين 10–20 ساعة.
• قد تطول هذه المدة لدى المسنين والمصابين بقصور كلوي/كبدي.

نطاق الجرعات

• اضطراب القلق؛ 1–3 mg/gün (يوميًا بجرعات مقسمة) 10 mg/gün (يوميًا)
• التهدئة قبل الجراحة؛ 2–4 mg (فمويًا أو i.m.)
• الحالة الصرعية (حالة طارئة)؛ 4 mg i.v. (بسرعة 2 mg/dk)، وتكرر عند الحاجة كل 10–15 دقيقة، المجموع 8 mg (عادة)
• الجرعة الابتدائية الموصى بها لـ lorazepam (Ativan®) للوقاية من الغثيان والقيء التوقعيين اللذين قد يحدثان قبل العلاج الكيميائي: قرص فموي بجرعة 0.5 إلى 1 mg يؤخذ بالفم في الليلة السابقة للعلاج الكيميائي أو قبله بنحو ساعة إلى ساعتين.
• الجرعة الابتدائية الموصى بها لـ lorazepam (Ativan®) لعلاج الغثيان والقيء اللذين يظهران بعد العلاج الكيميائي: عند الحاجة كل 8 ساعات، قرص فموي بجرعة 0.5 إلى 1 mg يؤخذ عن طريق الفم.
• نظرًا لخطر الاعتماد والتحمل مع Lorazepam، يجب مراقبة الاستخدام الطويل أو بجرعات مرتفعة بعناية.
• يجب عدم إيقافه فجأة، بل سحبه بخفض الجرعة تدريجيًا (خاصة بعد استخدام يتجاوز 2 أسبوع).
• دواء يخضع للوصفة الخضراء، ولا يُصرف إلا بوصفة طبيب.

التداخلات الدوائية

• التداخل مع مثبطات الجهاز العصبي المركزي: يزداد خطر التهدئة وتثبيط التنفس واضطراب الوعي والغيبوبة. الأفيونات (مثل المورفين، والفنتانيل، والأوكسيكودون), البنزوديازيبينات الأخرى (مثل diazepam، alprazolam), الكحول, مضادات الذهان (مثل haloperidol، risperidone), المنومات (مثل zolpidem), الباربيتورات (مثل phenobarbital), عوامل التخدير. قد تؤدي هذه المشاركات إلى خطر التهدئة المفرطة التي قد تسبب تثبيط التنفس والوفاة. ويجب قصر الاستخدام المتزامن على الحالات الضرورية جدًا وبجرعات منخفضة.
• التداخل مع مضادات الاختلاجات: قد تزيد أدوية مثل phenytoin وcarbamazepine التأثير المركزي لـ lorazepam أو تغير مستوياته. وقد يثبط حمض الفالبرويك اقتران lorazepam بالغلوكورونيد، فترتفع مستوياته البلازمية. ويمكن أن تزيد هذه التداخلات الآثار الجانبية العصبية والتهدئة.
• التداخل مع إنزيمات CYP450 (غير المباشر): يُستقلب Lorazepam أساسًا بالاقتران بالغلوكورونيد في المرحلة II، ولذلك لا يتداخل مباشرة مع إنزيمات CYP450. لكن بعض الأدوية المثبطة للاقتران بالغلوكورونيد (مثل valproate) قد ترفع مستويات lorazepam.
• التداخل مع مضادات الاكتئاب: قد تزيد SSRI/SNRI (مثل fluoxetine، sertraline، venlafaxine) التأثيرات المهدئة. وتزيد مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (مثل amitriptyline) العبء المضاد للكولين وخطر التثبيط المركزي.
• تداخلات أخرى: يزيد الكحول التهدئة وتثبيط التنفس بشدة. وتخفض مرخيات العضلات توتر العضلات بدرجة أكبر وتزيد خطر السقوط. وقد تحدث زيادة طفيفة في مستوى lorazepam مع حبوب منع الحمل. وقد تزيد مضادات الهيستامين تأثير التهدئة.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• خطر الاعتماد والتحمل: قد يسبب Lorazepam اعتمادًا نفسيًا وجسديًا. قد يتطور التحمل خاصة مع الاستخدام الطويل (>2–4 أسابيع) وبجرعات مرتفعة. وقد تظهر أعراض انسحاب (قلق، وأرق، وتململ، واختلاجات) عند الإيقاف المفاجئ. ينبغي استخدامه لمدة قصيرة وبجرعة منخفضة. وعند الحاجة، يجب سحبه بخفض الجرعة تدريجيًا.
• الاستخدام لدى المرضى المسنين: تزداد حساسية المسنين للدواء. ويزداد خطر السقوط والتشوش والهذيان وتثبيط التنفس. وينبغي عادة بدء العلاج بنصف الجرعة (مثل 0.5–1 mg/gün، أي يوميًا).
• القصور التنفسي / انقطاع النفس النومي: قد يزيد Lorazepam تثبيط التنفس. ويجب الحذر لدى مرضى KOAH أو انقطاع النفس الانسدادي النومي أو متلازمة نقص التهوية.
• الاضطرابات النفسية: إذا ترافق القلق مع اكتئاب، فقد يزيد lorazepam خطر الانتحار. وهو غير فعال في الذهان ولا يناسب استخدامه منفردًا. وقد تظهر نادرًا تأثيرات متناقضة (هياج، وغضب، وتململ).
• القصور الكبدي والكلوي: لا ينتج Lorazepam مستقلبًا فعالًا ولا يخضع إلا للاقتران بالغلوكورونيد، وهو عادة أكثر أمانًا لدى مرضى القصور الكبدي. لكن الإطراح قد يتباطأ عند الاختلال الشديد لوظائف الكلى وقد يلزم تعديل الجرعة.
• الاستخدام مع الكحول والمهدئات الأخرى: التأثيرات تآزرية وقد ينشأ خطر التهدئة الشديدة وتثبيط التنفس والغيبوبة. لا يوصى مطلقًا بتناول الكحول.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل: D. قد يسبب استخدامه في أواخر الحمل تثبيط التنفس ونقص التوتر العضلي ومتلازمة الانسحاب لدى الوليد. وينتقل إلى حليب الأم ولا يوصى باستخدامه أثناء الرضاعة.
• القيادة والسلامة المهنية: قد يضعف الانتباه والتناسق وزمن الاستجابة. وهو غير آمن في الأعمال التي تتطلب الانتباه، مثل قيادة المركبات وتشغيل الآلات.
• اشتراط الوصفة الخضراء: يخضع في تركيا للوصفة الخضراء ويجب إعطاؤه تحت إشراف الطبيب فقط.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المبلغ عنها في نشرة دواء Lorazepam (Ativan) (معلومات الوصف) هي:

• التعب
• الدوخة
• الوهن
• الخمول (النعاس)
• التشوش الذهني
• الاكتئاب
• فقدان الذاكرة أو اضطرابها
• صعوبة الحفاظ على التوازن

ملاحظة: قد يسبب Lorazepam اختلال التوازن وزيادة خطر السقوط.

ملاحظة: لا تُعرف نسب مئوية دقيقة لعدد المرضى الذين سيعانون الآثار الجانبية لـ Lorazepam؛ لأن هذا الدواء استُخدم في مجموعات مرضى شديدة التنوع وفي دراسات سريرية مختلفة.